Fgr kinaza este necesară pentru activarea macrofagelor proinflamatorii în timpul obezității induse de dietă Nature

Subiecte

Abstract

Macrofagele proinflamatorii sunt esențiale în dezvoltarea obezității. În plus, speciile reactive de oxigen (ROS), care activează tirozin kinaza Fgr, contribuie și la obezitate. Aici arătăm că ablația Fgr afectează polarizarea proinflamatoare a macrofagelor, prevenind în același timp obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi (HFD) la șoareci. Ablația sistemică a Fgr crește lipoliza și oxidarea acidului gras hepatic, evitând astfel steatoza. Eliminarea Fgr în celulele derivate din măduva osoasă (BM) este suficientă pentru a proteja împotriva rezistenței la insulină și a steatozei hepatice în urma hrănirii cu HFD, în timp ce transferul de celule derivate din BM care exprimă Fgr readuce protecția împotriva hrănirii HFD la gazde cu deficit de Fgr. Eliminarea peroxizilor mitocondriali este suficientă pentru a preveni activarea Fgr în celulele derivate din BM și obezitatea indusă de HFD. Mai mult, expresia Fgr este mai mare în macrofagele proinflamatorii și se corelează cu trăsăturile obezității atât la șoareci, cât și la oameni. Astfel, descoperirile noastre dezvăluie ROS-mitocondrial kinază ca o axă de reglare cheie în activarea macrofagelor de țesut adipos proinflamator, obezitate indusă de dietă, rezistență la insulină și steatoză hepatică.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 7,71 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

necesară

Disponibilitatea datelor

Datele care susțin rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere. Codurile de aderare la depozitele publice sunt GSE64770 pentru țesutul adipos HMDP HF/HS, GSE38705 pentru macrofagele HMDP și GSE70353 pentru studiul METSIM uman. Datele HMDP și METSIM sunt, de asemenea, disponibile la https://systems.genetics.ucla.edu/. Datele sursă sunt furnizate împreună cu această lucrare.

Referințe

Xu, H. și colab. Inflamația cronică a grăsimilor joacă un rol crucial în dezvoltarea rezistenței la insulină legate de obezitate. J. Clin. Investi. 112, 1821–1830 (2003).

Weisberg, S. P. și colab. Obezitatea este asociată cu acumularea de macrofage în țesutul adipos. J. Clin. Investi. 112, 1796–1808 (2003).

Osborn, O. și Olefsky, J. M. Rețelele celulare și de semnalizare care leagă sistemul imunitar și metabolismul în boli. Nat. Med. 18, 363–374 (2012).

Virtue, S. & Vidal-Puig, A. Nu contează cât de grasă ești, ci contează ceea ce faci cu ea. PLoS Biol. 6, e237 (2008).

Curat, C. A. și colab. De la monocite de sânge la macrofage rezidente ale țesutului adipos: inducerea diapedezei de către adipocite umane mature. Diabet 53, 1285–1292 (2004).

McArdle, M. A., Finucane, O. M., Connaughton, R. M., McMorrow, A. M. & Roche, H. M. Mecanisme de inflamație indusă de obezitate și rezistență la insulină: perspective asupra rolului emergent al strategiilor nutriționale. Față. Endocrinol. 4, 52 (2013).

Garaude, J. și colab. Adaptările lanțului respirator mitocondrial la macrofage contribuie la apărarea antibacteriană a gazdei. Nat. Immunol. 17, 1037-1045 (2016).

Guarás, A. și colab. Raportul CoQH2/CoQ servește ca senzor al eficienței lanțului respirator. Rep. Celulei. 15, 197–209 (2016).

Acin-Perez, R. și colab. Fosforilarea declanșată de ROS a complexului II de către kinaza Fgr reglează adaptarea celulară la consumul de combustibil. Cell Metab. 19, 1020-1033 (2014).

Enríquez, J. A. Organizarea supramoleculară a complexelor respiratorii. Annu. Rev. Fiziol. 78, 1-29 (2016).

Mills, E. L. și colab. Succinatul dehidrogenază sprijină refacerea metabolică a mitocondriilor pentru a conduce macrofagele inflamatorii. Celulă 167, 457–470 (2016).

Acin-Perez, R. și colab. O abordare nouă pentru a măsura respirația mitocondrială în probe biologice congelate anterior. EMBO J.. 39, e104073 (2020).

Wang, F. și colab. Interferonul gamma induce o reprogramare metabolică reversibilă a macrofagelor M1 pentru a susține viabilitatea celulară și activitatea pro-inflamatorie. EBioMedicine 30, 303-316 (2018).

Lauterbach, M. A. și colab. Semnalizarea receptorilor asemănători reîncarcă metabolismul macrofagelor și promovează acetilarea histonelor prin ATP-citrat liasă. Imunitate 51, 997-1011 (2019).

Ghazarian, M., Luck, H., Revelo, X. S., Winer, S. & Winer, D. A. Imunopatologia țesutului adipos în timpul sindromului metabolic. Turc. Patologi. Derg. 31, 172–180 (2015).

Aouadi, M. și colab. Depozitarea lipidelor de către macrofagele de țesut adipos reglează toleranța sistemică la glucoză. A.m. J. Fiziol. Endocrinol. Metab. 307, E374 - E383 (2014).

Prieur, X. și colab. Împărțirea diferențială a lipidelor între adipocite și macrofage tisulare modulează lipotoxicitatea macrofagelor și polarizarea M2/M1 la șoarecii obezi. Diabet 60, 797–809 (2011).

Kosteli, A. și colab. Pierderea în greutate și lipoliza promovează un răspuns imun dinamic în țesutul adipos murin. J. Clin. Investi. 120, 3466–3479 (2010).

Jaitin, D. A. și colab. Macrofagele asociate lipidelor controlează homeostazia metabolică într-un mod dependent de Trem2. Celulă 178, 686–698 (2019).

Bechor, S. și colab. Mediul condiționat de țesut adipos susține biogeneza macropagelor lipidice-picături prin interferența cu fluxul autofagic. Biochimie. Biofizi. Acta Mol. Cell Biol. Lipidele 1862, 1001-1012 (2017).

Huang, Y. și colab. Agoniștii receptorilor asemănători cu taxele promovează stocarea prelungită a trigliceridelor în macrofage. J. Biol. Chem. 289, 3001–3012 (2013).

Huang, S. C.-C. și colab. Lipoliza lizozomală intrinsecă celulară este esențială pentru activarea alternativă a macrofagelor. Nat. Immunol. 15, 846–855 (2014).

Castoldi, A. și colab. Sinteza triacilglicerolului îmbunătățește funcția inflamatorie a macrofagelor. Nat. Comun. 11, 4107 (2020).