Factorul nuclear 4 al hepatocitelor - o prezentare generală Subiecte ScienceDirect

Termeni asociați:

  • Proteină
  • Heterodimer
  • Factorul nuclear al hepatocitelor 1
  • Ligand
  • Receptorul nucleului celular
  • Receptor constitutiv de androstan
  • Receptorul Pregnane X

Descărcați în format PDF

nuclear

Despre această pagină

Vincent Laudet, Hinrich Gronemeyer, în The Nuclear Receptor FactsBook, 2002

Parteneri

HNF4 se leagă de ADN ca un homodimer exclusiv și nu formează un heterodimer nici cu RXR, RAR, TR sau ER 18. În soluție, proteina de tip sălbatic există ca homodimer și s-a demonstrat că există o interfață de homodimerizare foarte puternică în LBD a HNF4 18-20. În mod izbitor, DBD-ul HNF4 singur este capabil să se lege de ADN ca heterodimer cu RXR, sugerând că interfața puternică de homodimerizare care există în LBD afectează capacitatea latentă de heterodimerizare a DBD 19. Nu există alt partener cunoscut pentru HNF4.

S-a demonstrat că izoforma clasică a HNF4α, HNF4α1, este capabilă să interacționeze fizic și funcțional cu coactivatorii GRIP1, SRC1, P300 și CBP în absența oricărui ligand exogen 22, 63. Interesant este faptul că domeniul F este capabil să ascundă un site de legare independent de AF-2 pentru GRIP1, în concordanță cu noțiunea că acest domeniu acționează ca un domeniu de inhibiție transcripțională în contextul proteinei de lungime completă 23, 65. În conformitate cu această constatare, HNF4α2, o izoformă a HNF4α care conține o inserție de 10 aminoacizi în mijlocul domeniului F, abrogă inhibarea legării coactivatorului 22. Acest studiu sugerează, de asemenea, că există un contact fizic între domeniul F și LBD al HNF4α. S-a demonstrat că regiunea izolată AF-1 a HNF4 interacționează cu mai multe componente ale complexului de transcripție bazală, cum ar fi TAFII31, TAFII80, TFIIH-p62, ADA2 sau CBP 67. Rămâne de stabilit relevanța in vivo a acestor interacțiuni. Interacțiunea HNF4 cu CBP a fost confirmată recent, deoarece s-a demonstrat că CBP acetilează HNF4 în resturile de lizină din secvența de localizare nucleară 66. Această acetilare este necesară pentru retenția nucleară corespunzătoare a HNF4.

Endocrinologie

3.6.3.1.2.1 HNF4

Hipoglicemie

Hiperinsulinism rezultat din mutațiile HNF4A (factorul nuclear al hepatocitelor 4-alfa)

HNF4A codifică proteina HNF4-α, un factor de transcripție nucleară care leagă ADN-ul (de elementele de răspuns HNF4-α și cu implicarea peptidelor coactivatoare) ca homodimer. HNF4-α este cea mai abundentă proteină hepatică de legare a ADN-ului, influențând expresia a aproximativ 40% din genele hepatice transcrise activ, inclusiv HNF1A și alte gene implicate în gluconeogeneză și metabolismul hepatic hepatic. HNF4-α este, de asemenea, exprimat în pancreas și controlează expresia a aproximativ 11% din genele insulelor pancreatice. 70

Majoritatea mutațiilor patogene din HNF4A cauzează diabet monogen (MODY1). Mutațiile heterozigoice de pierdere a funcției în HNF4A au fost, de asemenea, corelate cu hipoglicemia hiperinsulinemică. Majoritatea acestor mutații afectează domeniul de legare a ADN-ului; unele afectează domeniul legării ligandului. 70 Într-o serie recentă, mutațiile HNF4A s-au dovedit a fi a treia dintre cele mai frecvente mutații care provoacă HI care răspund la diazoxid - mutațiile au fost observate în 11/220 cazuri, fiecare caz fiind cauzat de o mutație diferită. 71 Moștenirea este în general autosomală dominantă, deși noi mutații au fost observate în 4/11 din cazurile de mai sus. MODY1 și hipoglicemia hiperinsulinemică pot să nu fie în întregime neafiliate - într-un singur raport, ~ 14% dintre pacienții cu MODY1 au avut un fenotip dublu, având hipoglicemie tranzitorie în copilărie, pe lângă macrosomia fetală (care a fost raportată și la un subgrup mai mare de pacienți cu mutații HNF4A dar fără hipoglicemie 72).

Din punct de vedere clinic, copiii afectați manifestă adesea macrosomia fetală. 72 Hipoglicemia hiperinsulinemică infantilă are o serie de severitate, de la hipoglicemie ușoară și tranzitorie care necesită o scurtă administrare intravenoasă a glucozei până la hipoglicemie mai severă și persistentă care necesită farmacoterapie timp de câțiva ani. Cazurile de HNF4A-HI răspund de obicei la diazoxid. 69,71 Un caz raportat a dezvoltat, de asemenea, rahitism hipofosfatemic, sindrom renal Fanconi și glicogenoză hepatică. 69 de mutații HNF4A pot avea o manifestare fenotipică dublă - pacienții care suferă de hipoglicemie infantilă sunt expuși riscului de a dezvolta MODY1, o formă de diabet monogen, așa cum am descris mai devreme.

Polifenoli în bolile cronice și mecanismele lor de acțiune

Benny Kwong Huat Tan, Khang Wei Ong, în Polifenoli în sănătatea și bolile umane, 2014

5.1 Observații in vitro

În hepatocitele primare de șobolan, resveratrolul a redus expresia și activitatea GK, prin interacțiunea dintre FoxO1 și HNF-4 pe promotorul GK. 159 De asemenea, un alt studiu a arătat că resveratrolul a reglat expresia enzimelor gluconeogene, cum ar fi PEPCK și G6Pase, prin compromiterea semnalizării insulinei și dezacetilarea FoxO1. 160 Ca și efectele contradictorii raportate in vivo, studiile in vitro au relevat, de asemenea, că activarea SIRT1 de către resveratrol a reprimat în mod semnificativ expresia citosolică a PEPCK în hepatomul HepG2 și în hepatocitele AML12. 161 Nu este încă clar cum să conciliez toate aceste rezultate diferite; sunt necesare lucrări suplimentare pentru a determina dacă este implicat un mecanism diferențial.

Primul efect anti-gluconeogen al CGA a fost raportat în 1997, unde CGA și derivații săi sintetici au inhibat translocaza glucozei-6-fosfat (G6P), conducând la ipoteza că G6Pase este locul de interferență pentru inhibarea gluconeogenezei de către CGA. . 168 De atunci, au fost efectuate diferite experimente in vivo și in vitro care implică CGA și gluconeogeneză. În microzomii hepatici umani, CGA și derivații săi s-au dovedit a inhiba activitatea G6Pazei, iar pozițiile reziduului de cofeoil sunt importante pentru efectul inhibitor. 169 Folosind microzomi izolați din ficatul de șobolan, un alt studiu a arătat un efect inhibitor al CGA asupra activității sale G6Pase. Cu toate acestea, din experimentele de perfuzie hepatică, nu s-a găsit niciun efect asupra producției de glucoză sau a catabolismului alaninei, la diferite concentrații de CGA. 170