Factor tisular - semnalizarea receptorului 2 activat cu protează promovează obezitatea indusă de dietă și adiposul
Subiecte
Abstract
Factorul de țesut, inițiatorul cascadei de coagulare, mediază factorul de coagulare VIIa - activarea dependentă a receptorului 2 activat de protează (PAR2). Aici delimităm un rol pentru această cale de semnalizare în obezitate și complicațiile acesteia. Șoarecii lipsiți de PAR2 (F2rl1) sau domeniul citoplasmatic al factorului tisular au fost protejate de creșterea în greutate și rezistența la insulină indusă de o dietă bogată în grăsimi. În celulele hematopoietice, ablația genetică a factorului tisular - semnalizarea PAR2 a redus inflamația macrofagelor țesutului adipos și inhibarea farmacologică specifică a factorului tisular macrofagic care semnalizează rezistența rapidă la insulină. În schimb, factorul țesutului celular non-hematopoietic - semnalizarea VIIa-PAR2 a promovat în mod specific obezitatea. Mecanic, semnalizarea VIIa dependentă de domeniul citoplasmatic al factorului tisular adipocitar a suprimat fosforilarea Akt cu modificări transcripționale adverse concordante ale regulatorilor cheie ai obezității și metabolismului. Blocarea farmacologică a factorului tisular adipocitar in vivo a inversat aceste efecte ale factorului tisular - semnalizarea VIIa și a crescut rapid cheltuielile de energie. Astfel, inhibarea semnalizării factorilor tisulari este o cale terapeutică potențială pentru îmbunătățirea metabolismului afectat și a rezistenței la insulină în obezitate.
Opțiuni de acces
Abonați-vă la Jurnal
Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an
doar 4,60 EUR pe număr
Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.
Închiriați sau cumpărați articol
Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.
Toate prețurile sunt prețuri NET.
Referințe
Kadowaki, T. și colab. Receptorii adiponectinei și adiponectinei în rezistența la insulină, diabet și sindromul metabolic. J. Clin. Investi. 116, 1784–1792 (2006).
Oh, D.Y. și colab. GPR120 este un receptor de acizi grași omega-3 care mediază efecte puternice antiinflamatoare și sensibilizante la insulină. Celulă 142, 687–698 (2010).
Nishimura, S. și colab. Celulele T efectoare CD8 + contribuie la recrutarea macrofagelor și la inflamația țesutului adipos în obezitate. Nat. Med. 15, 914–920 (2009).
Feuerer, M. și colab. Grăsimea slabă, dar nu obeză, este îmbogățită pentru o populație unică de celule T reglatoare care afectează parametrii metabolici. Nat. Med. 15, 930–939 (2009).
Ouchi, N. și colab. Sfrp5 este o adipokină antiinflamatoare care modulează disfuncția metabolică în obezitate. Ştiinţă 329, 454–457 (2010).
Odegaard, J.I. și colab. PPARγ specific macrofagelor controlează activarea alternativă și îmbunătățește rezistența la insulină. Natură 447, 1116–1120 (2007).
Rajagopal, S., Rajagopal, K. și Lefkowitz, R.J. Predarea receptorilor vechi noi trucuri: părtinirea receptorilor cu șapte transmembranare. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 373–386 (2010).
Wang, P. și DeFea, K.A. Receptorul-2 activat de protează direcționează simultan inhibarea dependentă de β-arrestin-1 și activarea dependentă de Gαq a fosfatidilinozitolului 3-kinazei. Biochimie 45, 9374–9385 (2006).
Luan, B. și colab. Deficiența unui complex semnal β-arrestin-2 contribuie la rezistența la insulină. Natură 457, 1146–1149 (2009).
Wang, P., Kumar, P., Wang, C. și DeFea, K.A. Reglarea diferențială a subunităților catalitice p110 α și β din clasa IA fosfoinozididă 3-kinază de către receptorul 2 și β-arrestine activate de protează. Biochimie. . 408, 221–230 (2007).
Zoudilova, M. și colab. Reglarea dependentă de β-arestină a căii cofilinei în aval de receptorul activat cu protează-2. J. Biol. Chem. 282, 20634–20646 (2007).
Wang, P., Jiang, Y., Wang, Y., Shyy, J.Y. & DeFea, K.A. β-arestina inhibă activarea AMPK dependentă de CAMKKβ în aval de receptorul activat cu protează-2. BMC Biochem. 11, 36 (2010).
Hotamisligil, G.S. Inflamații și tulburări metabolice. Natură 444, 860–867 (2006).
De Taeye, B., Smith, L.H. & Vaughan, D.E. Inhibitorul activatorului plasminogen-1: un numitor comun în obezitate, diabet și boli cardiovasculare. Curr. Opin. Farmacol. 5, 149–154 (2005).
Gerrits, A.J., Koekman, C.A., Haeften, V.A.N.T.W. & Akkerman, J.W. Creșterea expresiei factorului tisular în diabetul zaharat monocite de tip 2 cauzată de rezistența la insulină. J. Tromb. Haemost. 9, 873–875 (2011).
Diamant, M. și colab. Un număr crescut de microparticule care expun factorul tisular se corelează cu componentele sindromului metabolic în diabetul zaharat de tip 2 necomplicat. Circulaţie 106, 2442–2447 (2002).
Kopp, C.W. și colab. Pierderea în greutate reduce factorul tisular la pacienții cu obezitate morbidă. Obes. Rez. 11, 950-956 (2003).
Samad, F., Pandey, M. și Loskutoff, D.J. Expresia genei factorului țesut în țesuturile adipoase ale șoarecilor obezi. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 95, 7591–7596 (1998).
Dorfleutner, A., Hintermann, E., Tarui, T., Takada, Y. & Ruf, W. Vorbirea încrucișată a integrinei α3β1 și a factorului tisular în migrarea celulară. Mol. Biol. Celulă 15, 4416–4425 (2004).
Schaffner, F. și colab. Cooperarea domeniului citoplasmatic al factorului tisular și a semnalizării PAR2 în dezvoltarea cancerului de sân. Sânge 116, 6106–6113 (2010).
Redecha, P., Franzke, C.W., Ruf, W., Mackman, N. & Girardi, G. Activarea neutrofilelor prin factorul țesutului/factorul VIIa/axa PAR2 mediază moartea fetală într-un model de șoarece de sindrom antifosfolipidic. J. Clin. Investi. 118, 3453-3461 (2008).
Ahamed, J. și colab. Izomerizarea disulfurului schimbă factorul tisular de la coagulare la semnalizarea celulară. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 103, 13932–13937 (2006).
Versteeg, H.H. și colab. Inhibarea semnalizării factorilor tisulari suprima creșterea tumorii. Sânge 111, 190-199 (2008).