Efectele diferențiale ale unui inhibitor al acizilor grași sintază cu acțiune centrală la șoarecii slabi și obezi PNAS

Contribuție de M. Daniel Lane

inhibitor

Abstract

Hipotalamusul joacă un rol important în echilibrul energetic al animalelor superioare. Centrii neuronali din cadrul hipotalamusului monitorizează și integrează semnalele periferice care reflectă „starea energiei” și răspund prin eliberarea de neuropeptide orexigenice și anorexigenice (1). Remarcabil printre acești centri este nucleul arcuat, care posedă NPY și AgRP (orexigenic) și POMC și CART (anorexigenic) care exprimă neuroni care posedă receptori pentru hormoni peptidici, inclusiv insulină, leptină și factor neurotrofic ciliar, despre care se știe că afectează comportamentul de hrănire (1)., 2). Acești neuroni se proiectează către alte centre din hipotalamus care reglează aportul și cheltuielile de energie (1).

Dovezi din ce în ce mai mari (3) sugerează că există o legătură între metabolismul energiei anabolice și controlul apetitului care este mediat de un intermediar în calea biosintezei acizilor grași. Este bine documentat (4) că sinteza acizilor grași în țesuturile lipogene, de exemplu, ficatul și țesutul adipos, are loc numai în timpul surplusului de energie și că excesul de combustibili fiziologici este canalizat în căile de stocare a energiei, în principal lipogeneza și glicogeneza. Dovezi recente (3, 5) sugerează că un intermediar de reglare cheie în calea biosintetică a acidului gras, și anume malonil-CoA, poate servi ca o legătură fiziologică/mediator între sinteza acizilor grași din hipotalamus și controlul aportului de alimente. Cerulenina și C75 sunt inhibitori puternici ai sintazei acizilor grași și s-a demonstrat că provoacă acumularea de malonil-CoA (substrat al enzimei) în ficat, un țesut mai accesibil decât hipotalamusul (3). Acum este ferm stabilit că în ficat și mușchi, malonil-CoA reglează oxidarea acizilor grași prin controlul intrării acizilor grași în matricea mitocondrială, locul β-oxidării (6, 7). Astfel, există un precedent pentru rolul malonil-CoA ca mediator al stării energetice (8, 9).

Dovezi circumstanțiale în creștere (3, 10, 11) susțin ipoteza că un nivel crescut de malonil-CoA în hipotalamus, cauzat de inhibarea acizilor grași sintaza, este responsabil pentru blocarea reglării în sus a NPY hipotalamică indusă de post. În plus față de efectele asupra expresiei NPY, am constatat recent (10) că efectul supresiv al C75 asupra consumului alimentar al șoarecilor slabi pare a fi mediat de schimbări reciproce în expresia NPY/AgRP și POMC/CART. În schimb, la șoarecii obezi (ob/ob), efectul pare a fi mediat doar de modificări ale expresiei NPY și AgRP. În concordanță cu aceste diferențe, am constatat că o singură injecție de C75 la șoareci slabi reduce inițial aportul de alimente și greutatea corporală, dar administrarea repetată pe parcursul mai multor zile provoacă toleranță. În schimb, șoarecii ob/ob sunt mai receptivi la C75 și prezintă o reducere continuă a aportului de alimente și a pierderii în greutate pe parcursul perioadei de studiu, toleranța incipientă devenind evidentă numai după o scădere substanțială a adipozității.

Proceduri experimentale

Hrănirea și manipularea șoarecilor.

Șoarecii C57BL/6J și C57BL/6J-Lep ob (ob/ob) de șase săptămâni de la Laboratorul Jackson au fost adăpostiți individual într-o lumină (12-h întuneric, 1800-0600 h/12-h ciclu de lumină, 0600- 1800 h) și cameră controlată de temperatură (22 ° C). Șoarecii au fost hrăniți cu o dietă de laborator (Prolab RMH 1000) din PMI Feeds (St. Louis). Pentru a prepara șoareci obezi indus de dietă (DIO), șoarecii C57BL6/J au fost hrăniți fie cu o dietă bogată în grăsimi (D12492), fie cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi (D12450B) (Research Diets, New Brunswick, NJ) timp de 7 săptămâni. Dieta bogată în grăsimi conținea 60% din caloriile totale din grăsimi, în principal sub formă de untură, în timp ce dieta cu conținut scăzut de grăsimi conținea 10% din caloriile totale din grăsimi. Șoarecii au fost cântăriți de două ori pe săptămână. După 7 săptămâni, șoarecii din dieta cu conținut scăzut de grăsimi au avut o creștere a greutății corporale de 34 ± 4%, în timp ce cei din dieta cu conținut ridicat de grăsimi au avut o creștere a greutății corporale de> 70% și au fost definiți ca DIO.