E timpul să luăm în serios moștenirea epigenetică European Journal of Human Genetics
Culegeri bogate din trecut
Orice studiu al efectelor transgeneraționale are nevoie de informații din generații, iar acest lucru nu este ușor de obținut la oameni. Există puține cercetări cu privire la efectul expunerilor la bunici asupra rezultatelor la nepoții lor, dar un astfel de studiu, 1 raportat la paginile 682–688 ale acestui număr, ne obligă să ne confruntăm cu posibilitatea moștenirii epigenetice pe linia masculină. Aici stă importanța pentru genetici umani a lucrării lui Kaati, Bygren și Edvinsson de la Universitatea Umea, Suedia. Bazându-se pe interesul lor pentru influențele nutriționale timpurii asupra mortalității cardiovasculare, au exploatat înregistrările recoltei anuale dintr-o comunitate izolată din nordul Suediei, care se întoarce până în 1799 pentru a explora efectele disponibilității alimentelor de-a lungul a trei generații.
Lucrările anterioare 2 efectuate de echipă asupra unei cohorte născute în 1905 au arătat un efect remarcabil al disponibilității alimentelor în timpul perioadei de creștere lentă (SGP) chiar înainte de pubertatea bunicului patern asupra longevității probandilor. Raritatea hranei în SGP-ul bunicului a fost asociată cu o supraviețuire semnificativ extinsă a nepoților săi timp de mulți ani, în timp ce abundența de alimente a fost asociată cu o durată de viață mult mai scurtă a nepoților. Există doar patru explicații posibile; transmiterea cromozomială a modificărilor epigenetice induse de nutriție, selecția genetică intensă prin supraviețuire diferențială/fertilitate, o ciudățenie statistică sau o prejudecată ascunsă care produce o asociere falsă sau un mecanism de moștenire încă de descoperit. În studiul de față, 1 Kaati și colegii săi au mărit eșantionul cu două noi cohorte născute în 1890 și 1920, pentru a avea puterea de a analiza în mod specific decesele cardiovasculare și legate de diabet. Ultimul rezultat a fost ales deoarece genele imprimate au fost implicate în riscul de diabet.
Ce s-ar putea întâmpla?
Probabilitatea moștenirii epigenetice
Unul dintre testele naturii cauzale a unei asociații este plauzibilitatea biologică. A existat o reticență distinctă de a lua în serios posibilitatea moștenirii epigenetice umane, în ciuda dovezilor experimentale la mamifere. 3,4,5,67 Chiar, recentul „model reostat” pentru o formă rapidă și reversibilă de evoluție dependentă de amprentare 8, recunoscând în același timp potențialul de efecte non-mendeliene sau transgeneraționale, nu mai propune niciun mecanism.
O parte din reticența de a îmbrățișa ideea de moștenire epigenetică poate fi neîncrederea în orice ipoteză cu aromă lamarkiană, dar principalul motiv a fost lipsa unor observații umane convingătoare și un mecanism molecular plauzibil care ar putea fi investigat experimental. Când am sugerat pentru prima dată 9 că genele imprimate erau candidați buni pentru a media efectele transgeneraționale legate de nutriție asupra creșterii, se știau puține despre stabilirea sau ștergerea amprentei și nu existau date umane publicate care să evalueze influențele nutriționale pe linia masculină. Transmiterea pe linia feminină este întotdeauna deschisă pentru mai multe interpretări, deoarece o generație locuiește în alta permițând o cascadă de efecte metabolice trans-placentare în generații.
Un posibil model
Kaati și colegii 1 subliniază pe bună dreptate că, dacă sunt implicate gene imprimate, domeniul imprimate INS-IGF2-H19 este un candidat bun. Este imprimat patern (adică amprentele gametice sunt stabilite în timpul spermatogenezei) 10 și variația la INS VNTR, cel puțin, este asociată cu riscul de diabet (ambele tipuri). 11.12 Sunt relevante datele umane care arată că ale tatălui netransmis Alela INS VNTR poate influența efectul alelei transmise asupra riscului de diabet al copilului (tip 1 în acest caz), 11 indicând faptul că un domeniu imprimate INS - IGF2 - H19 poate funcționa un mecanism transgenerațional. Chiar dacă acceptăm că unele epigenotipuri sunt transmise și pot ajusta expresia genelor în acest domeniu, întrebarea rămâne; ce face reglarea și poate opera în mod plauzibil în testiculele unui băiat în timpul SGP, să zicem între 8 și 11 ani?
Intrați în BORIS (Brother Of the Regulator of Imprinted Sites), o nouă proteină specifică liniei germinale masculine, asociată cu evenimente de reprogramare epigenetică. 13.14 BORIS împărtășește același domeniu de legare a ADN-ului ca CTCF, proteina izolatoare implicată în citirea semnelor de imprimare la regiunea de control de imprimare între IGF2 și H19, printre multe funcții. 15 CTCF este exprimat omniprezent în soma și este absolut necesar pentru supraviețuirea celulară, rol îndeplinit cel mai probabil de BORIS în spermatocitele primare ale testiculului, unde CTCF este redus la tăcere. În mod esențial, BORIS este reglat în spermatocite primare pentru a fi redus la tăcere la activarea CTCF în celulele germinale post-meiotice. Mai mult, acest comutator de expresie BORIS către CTCF are loc în asociere cu ștergerea și restabilirea semnelor de metilare, respectiv, vizualizate de anticorpi împotriva 5 mC. 13 Cât de direct este implicat acest schimb în expresia genei în reprogramarea amprentei rămâne de stabilit.