Distribuția și legarea proteinelor plasmatice Cambridge MedChem Consulting

Resurse pentru descoperirea drogurilor

Acasă
Despre CMC
Știri
ȘtiriCategorii
Curs
Publicații
Resurse pentru descoperirea drogurilor
- Definiții de etapă
- Validarea țintei
- Identificarea loviturilor
- Identificarea plumbului
- Optimizarea plumbului
- Proprietăți ADME
  - Absorbție și biodisponibilitate
  - Distribuția și legarea proteinelor plasmatice
  - Jumătate de viață
  - Transportatori
  - ABCB1
  - Interacțiuni_transportoare
  - Penetrarea creierului
  - Metabolism
  - CYP_interacțiuni
  - Inhibarea CYP3A4
  - Inhibarea CYP2D6
  - CYP2C19 Inhibiție
  - Inhibarea CYP2C9
  - Aldehid oxidază
  - Formulare
- Toxicitate preclinică
- Diverse
- Lista de verificare preclinică
a lua legatura
Feeduri jurnal
LinkedIn

Distribuția unui medicament este adesea măsurată ca un volum de distribuție (Vdss) și este o măsură a volumului de lichid care ar trebui să conțină cantitatea de medicament prezentă în organism la aceeași concentrație ca cea măsurată în plasmă. Este important de reținut că volumele măsurate nu sunt volume fizice reale, ci volume aparente bazate pe diluarea medicamentului în plasmă. Cu toate acestea, volumele de lichid din diferite compartimente pot pune volumele de distribuție observate în context.

Volumul distribuției (L) = Cantitatea de medicament din organism (mg)/Concentrația plasmatică a medicamentului (mg/L)

Adesea acest lucru este normalizat la Kg greutate corporală, caz în care unitățile sunt L/Kg.

Volumele tipice de lichid pentru un om de 70 kg sunt (% și L)

apă totală: volum intracelular: volum extracelular: volum plasmatic: volumul sangelui:

60%,	42 L
40%,	28L
20%,	14L
4%,	3L
8%,	5.5L

Un medicament cu Vd ridicat are tendința de a părăsi plasma și de a intra în compartimentele extravasculare ale corpului, ceea ce înseamnă că este necesară o doză mai mare de medicament pentru a obține o concentrație plasmatică dată. (Vd ridicat duce la o distribuție a minereului către alte țesuturi). În schimb, un medicament cu Vd scăzut are tendința de a rămâne în plasmă, ceea ce înseamnă că este necesară o doză mai mică de medicament pentru a obține o concentrație plasmatică dată. (Vd scăzut înseamnă o distribuție mai mică către alte țesuturi).

Exemple de compuși cu volum diferit de distribuție

PrietenVDComentariiProprietăți

Warfarina	8L	Reflectează un grad ridicat de legare a proteinelor plasmatice.	PPB = 99%, T1/2 = 37-89h
Teofilina	30L	Reprezintă distribuția în apa totală a corpului.	PPB = 40%, T1/2 = 8h
Clorochina	15000L	Molecule foarte lipofile care se împart în grăsime corporală	PPB = 55%, T1/2 = 1-2 luni
NXY-059	8L	Molecula hidrofilă foarte încărcată.	PPB = 30%, T1/2 = 2-4h

Distribuția medicamentului de la plasmă la țesuturile țintă poate fi efectuată de o serie de factori, cum ar fi greutatea moleculară mare, dar poate cel mai important este legarea de proteinele plasmatice (PPB). Compușii care sunt legați pe scară largă de proteinele plasmatice vor avea un volum redus de distribuție (Vdss), pot avea timp de înjumătățire plasmatică lung (T1/2) și un clearance scăzut (Cl) atât de către ficat (hepatic), cât și de la rinichi (renal) rute. Legarea ridicată de proteinele plasmatice poate avea, de asemenea, un impact asupra eficacității, deoarece de obicei este fracția liberă de medicament care este responsabilă pentru acțiunea farmacologică.

Timpul de înjumătățire poate fi legat de volumul de distribuție utilizând următoarea ecuație

Timp de înjumătățire (ore) = 0,693 x (Volumul distribuției (L)/Clearance (L/oră)

Cea mai mare parte a eliminării medicamentului are loc prin ficat și rinichi, astfel încât medicamentele cu volum mare de distribuție vor avea majoritatea medicamentului în țesuturile din afara plasmei și, astfel, protejează împotriva clearance-ului.

Măsurarea legării proteinelor plasmatice

O modalitate rapidă de a vă face o idee dacă legarea proteinelor plasmatice poate fi o problemă este adăugarea de ser pe ecranul in vitro, dacă afinitatea aparentă scade este adesea dovada că liganzii se leagă de proteinele plasmatice, puteți adăuga și componentele purificate (de exemplu, albumina serică umană) pentru a vă face o idee despre proteinele care ar putea fi implicate.

Dializa de echilibru este cea mai larg acceptată metodă de evaluare a legării proteinelor plasmatice, deoarece efectele de legare nespecifice sunt minimizate în comparație cu alte metode, cum ar fi ultrafiltrarea, dar este un proces relativ lent, de la 4 la 24 de ore la 37 C. Pentru compuși foarte puternic legați, poate fi dificil de măsurat concentrația medicamentului nelegat, în aceste cazuri poate fi mai bine să folosiți 10% plasmă în tampon. Compușii foarte slab solubili pot da, de asemenea, rezultate anormale, la fel ca și compușii instabili în plasmă.

Ultrafiltrarea este potrivită pentru screeningul rapid și necesită foarte puțin compus. Compușii sunt incubați în plasmă timp de 1 oră, apoi centrifugați la 2700 rpm 10 minute. Supernatantul este apoi analizat pentru concentrarea medicamentului. Această metodă poate fi susceptibilă de legare nespecifică.