Disregularea transcripțională a autofagiei țesutului adipos în fiziologia obezității

Departamentul de Biochimie Clinică și Farmacologie, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel;

Institutul Național de Biotehnologie din Negev, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel; și

Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel

Departamentul de Biochimie Clinică și Farmacologie, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel;

Institutul Național de Biotehnologie din Negev, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel; și

Departamentul de Biochimie Clinică și Farmacologie, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel;

Institutul Național de Biotehnologie din Negev, Universitatea Ben-Gurion din Negev, Beer-Sheva, Israel; și

Abstract

Există un interes tot mai mare în înțelegerea modului în care autofagia neregulată poate contribui la patogeneza bolii. Cel mai frecvent, stările de boală sunt asociate cu autofagia diminuată, atribuită în principal variației genetice a genelor autofagice și/sau mecanismelor posttranscripționale disfuncționale. În țesutul adipos uman (AT), în obezitate, expresia genelor autofagice este reglată în sus, iar autofagia este probabil activată, asociată cu disfuncția adipoasă. Această revizuire explorează rolul emergent al mecanismelor transcripționale care reglementează autofagia AT în obezitate.

Autofagia este un proces celular conservat evolutiv care vizează componentele intracelulare pentru degradarea lizozomală. Principalele sale scopuri sunt reciclarea substanțelor nutritive din componentele celulare existente cu deficit de nutrienți și eliminarea organelor și proteinelor deteriorate sau inutile. Astfel, autofagia servește ca mecanism de menaj și este implicată în cea mai mare parte în stările de boală atunci când activitatea sa este scăzută. Cu toate acestea, un consum exagerat de componente celulare prin autofagie supraactivată poate perturba funcțiile celulare și poate contribui la patogenie. Într-adevăr, autofagia poate susține ambivalent fie moartea celulară, fie supraviețuirea, în funcție de o reglementare delicată, dependentă de context (8). Astfel, homeostazia celulară depinde de o reglare atentă a autofagiei și atât atenuarea, cât și supraactivarea acesteia pot contribui la patogeneza diferitelor boli.

FIGURA 1.Reglarea transcripțională a autofagiei țesutului adipos prin factori de transcripție putativi și confirmați (E2F1) în obezitate

Dovezile acumulate recent sugerează că autofagia reglează metabolismul lipidic, completând implicarea acestuia în degradarea glicogenului și a proteinelor (31, 32, 38, 61, 63). S-a demonstrat că lipofagia, absorbția autofagică și hidroliza picăturilor de lipide citosolice, funcționează ca o cale metabolică pentru descompunerea picăturilor de lipide și mobilizarea lipidelor, constituind astfel o cale alternativă/complementară la „lipoliza clasică” de lipazele citosolice (70 ). Cu toate acestea, acest lucru a fost studiat în principal la non-adipocite, lăsând în mare parte neexplorat rolul autofagiei în celulele majore responsabile de stocarea și eliberarea lipidelor din corpul întreg, în special în condiții de modificări grave ale stocării lipidelor, ca și în cazul obezității. Dezvoltarea și diferențierea țesutului adipos (AT) au fost acum realizate pentru a depinde de autofagia intactă: abordările genetice pentru a interfera cu procesul (cum ar fi eliminarea genelor de autofagie ATG5 în pre-adipocite sau ștergerea specifică adipocitelor ATG5 sau ATG7) a dus la eșecul completării diferențierii adipocitelor și cu AT care seamănă cu grăsimea brună (1, 11, 64).

Până de curând, se credea în mod obișnuit că autofagia este reglementată în primul rând de interacțiunile proteine-proteine ale ATG-urilor și de modificările lor post-traducere, în special de fosforilare (21, 28). Cu toate acestea, acum se înțelege că controlul transcripțional al genelor autofagice este, de asemenea, strâns reglementat de un număr tot mai mare de factori de transcripție, dintre care se știe, de asemenea, că reglează genele implicate în alte căi celulare, inclusiv metabolismul, răspunsul la stres și ciclul celular (13)., 15). Ca și în cazul altor aspecte ale autofagiei, astfel de mecanisme pot fi foarte dependente de tipul celulei și de context, specificitate care poate sta la baza unor rapoarte conflictuale din literatură. În AT la obezitate, mai multe considerații/note de avertizare sunt deosebit de demne de menționat.