Disregularea cortizolului în tulburările metabolice legate de obezitate

Rene Baudrand

1 Departamentul de endocrinologie, Școala de Medicină, Pontificia Universidad Catolica De Chile, Santiago 8330074, Chile

cortizolului

2 Director al Programului de hipertensiune endocrină și boli suprarenale, Facultatea de Medicină, Pontificia Universidad Catolica De Chile, Santiago 8330074, Chile

Anand Vaidya

3 Centrul pentru tulburări suprarenale, Divizia de endocrinologie, diabet și hipertensiune, Departamentul de Medicină, Spitalul Brigham și Femeile, Școala de Medicină Harvard. Boston, MA 02115, SUA

Abstract

Scopul revizuirii

Înțelegerea modului în care funcția suprarenală este provocată de interacțiunea mediului nostru genetic și de mediu a evidențiat importanța reglării inadecvate a cortizolului în tulburările cardiometabolice. Creșterea țesutului adipos în obezitate este asociată cu supraactivarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, creșterea producției de cortizol la nivelul țesutului local și, probabil, activarea mai mare a receptorilor mineralocorticoizi în anumite țesuturi.

Descoperiri recente

Datorită asemănării clinice a tulburărilor metabolice legate de obezitate cu sindromul Cushing, noi studii au investigat reglarea intracelulară și metabolismul cortizolului, noi măsurători la nivelul părului scalpului ca instrument pentru expunerea pe termen lung și calea receptorului cortizol-mineralocorticoid. Astfel, intervențiile farmacologice actuale și viitoare în obezitate pot include inhibarea specifică a enzimelor steroidogene și reglatoare, precum și a antagoniștilor receptorilor mineralocorticoizi și glucocorticoizi.

rezumat

Această revizuire evidențiază investigațiile recente care se concentrează pe rolul fiziologiei cortizolului neregulat în obezitate ca potențial mecanism modificabil în patogeneza tulburărilor cardiometabolice legate de obezitate.

Introducere

Cortizolul joacă un rol esențial în menținerea homeostazei fiziologice; este implicat în multe procese metabolice și imune, ciclul diurn somn-veghe, răspunsul la stres uman și reglarea tensiunii arteriale. Presiunile evolutive au condus la mecanisme complexe de reglare a cortizolului și moduri de acțiune care includ: intrarea din creier și din aparatul hipotalamo-hipofizar, un model de secretagog circadian foarte specific (de exemplu ACTH), căi complexe steroidogene suprarenale, enzime de conversie specifice țesuturilor (de exemplu 11β- hidroxisteroizi dehidrogenaze) și capacitatea de a activa mai mult de un receptor de steroizi (de exemplu receptorul mineralocorticoid = MR și receptorul glucocorticoid = GR).

Cu toate acestea, devine din ce în ce mai clar că factorii de mediu contemporani și unele boli predominante netransmisibile (cum ar fi obezitatea) pot perturba aceste căi stabilite de reglare și efectoare ale cortizolului, rezultând sau exacerbând stările de boală umană. Studiile bazate pe populație au sugerat că fiziologia cortizolului neregulat se asociază cu mortalitatea, demonstrând legături între nivelurile de cortizol ridicate în mod necorespunzător, chiar și în limite normale de referință, și deces [1] [2 *]. Conceptul clasic al concentrațiilor circulante de cortizol care reflectă principala sursă de cortizol biodisponibil a fost remodelat de dovezi recente care sugerează că mediul tisular local al activării și inactivării cortizolului joacă un rol și mai important în influențarea expunerii celulare la cortizol și în modularea selectivității tisulare specifice pentru receptori steroizi [3, 4]. De exemplu, obezitatea este o afecțiune răspândită în care cortizolul are un rol patogen important legat atât de producția crescută de cortizol, cât și de reglarea locală modificată; cu toate acestea, evaluarea clinică a „stării cortizolului” a fost o provocare datorită limitării metodelor noastre disponibile de evaluare a hipercortizolismului relativ.

Aici, examinăm studiile disponibile din ultimele 18 luni care abordează reglarea și dereglarea fiziologiei cortizolului și relația acesteia cu bolile cardiometabolice legate de obezitate. Revizuim calea de reglare a cortizolului dintr-o perspectivă evolutivă, starea actuală în mediul și stilul nostru de viață contemporane și metodele actuale de evaluare și tratare potențială a fiziologiei neregulate a cortizolului.

Obezitatea și dereglarea suprarenalei dintr-o perspectivă evolutivă

Procesul evolutiv reflectă atât schimbările din mediul nostru genomic, cât și cel al mediului. Mediul înconjurător și stilul de viață cultural în schimbare reprezintă noi factori care influențează interacțiunile genă-mediu care presează fiziologia endocrină [5]. De exemplu, aportul scăzut de sodiu, activitatea fizică ridicată și un comportament diurn, inclusiv ore mai lungi de somn, au servit probabil ca forțe selective majore în evoluția machiajului nostru genetic actual în ceea ce privește fiziologia reglatoare a cortizolului; cu toate acestea, stilul nostru de viață și dieta actuală „occidentală” se transformă rapid într-o compoziție aproape contradictorie [6]. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că interacțiunea dintre dieta adoptată recent revoluției postindustriale și stilul de viață, cu reglarea noastră genomică și fiziologică, poate duce la o incidență mai mare a mai multor boli care pot fi prevenite [5] [7]. Obezitatea poate fi cel mai bun exemplu al unei stări de boală care este o consecință a stilului nostru de viață modern; disponibilitatea și consumul crescut de alimente bogate în calorii, în combinație cu scăderea activității fizice și a somnului, a dus la o stare de exces de adipozitate care contribuie la o serie de tulburări cardiometabolice conexe, inclusiv hipertensiune arterială, boli de inimă, accident vascular cerebral și diabet [8].

Analizele filogenetice au arătat că enzimele steroidogene necesare pentru a secreta hormonii adrenocorticali și receptorii de steroizi au co-evoluat în timpul diferitelor etape ale evoluției vertebratelor, îmbunătățind selectivitatea țesuturilor și receptorilor și jucând un rol cheie în diversificare și adaptare la medii noi [4] [14]. Mai mult, aceste studii filogenetice au demonstrat că genele care codifică mașinile pentru secreția de cortizol au precedat-o probabil pe cele pentru secreția de aldosteron, că hidroxisteroidele dehidrogenaze au evoluat ca purtători ai activării inadecvate a MR și că omologia strânsă dintre MR și GR este explicată de un strămoș comun comun [ 4] [14]. Aceste studii au arătat o perspectivă suplimentară asupra multor mistere ale fiziologiei cortizolului. De exemplu, afinitatea ridicată a cortizolului pentru GR și MR și rolurile recent descoperite ale MR în țesutul adipos, cardiovascular și cerebral, dincolo de rolul său clasic în reglarea renală a sodiului și potasiului [15, 16] [17, 18 ] [19].

Disregularea cortizolului în obezitate: glanda suprarenală și țesutul adipos

Obezitatea, care are ca rezultat depunerea de grăsime ectopică în principal în trunchiul central, precum și în țesuturi precum ficatul și mușchiul scheletic, este foarte răspândită și a fost legată de profiluri cardiometabolice adverse precum sindromul metabolic, diabetul, dislipidemia și hipertensiunea arterială. Având în vedere prevalența globală în creștere a obezității [7] și excesul de mortalitate asociat cu obezitatea generală și centrală [20], o înțelegere mai bună a căilor fiziologice neregulate care contribuie la îmbolnăvirea obezității este crucială.

Deși producția crescută de cortizol a fost descrisă în MetS și atunci când se compară obezitatea clasică cu subiecții obezi sănătoși din punct de vedere metabolic [31] [22], a fost o provocare descifrarea contribuțiilor individuale ale supraexprimării locale 11β - HSD1 versus supraactivarea axei HPA, rezultând exces de secreție de cortizol suprarenalian [25 *] [32]. Rolul patogen al cortizolului în obezitatea centrală și tulburările conexe a fost demonstrat în modele transgenice murine și în mai multe studii la om, implicând în principal creșterea activității 11β - HSD1 [24] [25 *]. În urmă cu un deceniu, Masuzaki și colab. Au dezvoltat un model de rozătoare cu supraexpresie selectivă 11β - HSD1 în țesutul adipos, ducând la obezitate viscerală, diabet și dislipidemie [33]. Efectele opuse au fost observate la șoarecii knock-out 11β-HSD1 - țesut adipos - atunci când au fost tratați cu diete hipercalorice - aceste animale knock-out au redus masa de grăsime viscerală și nu au dezvoltat diabet [34].