Dieta occidentală reglează statutul imunitar și răspunsul la sepsisul LPS, independent de

Găsiți acest autor pe Google Scholar
Găsiți acest autor pe PubMed
Căutați acest autor pe acest site
Record ORCID pentru Denise M. Monack
Pentru corespondență: [email protected]

Editat de Lora V. Hooper, Universitatea Texas Southwestern, Dallas, TX și aprobat pe 24 decembrie 2018 (primit pentru revizuire 20 august 2018)

Semnificaţie

Dieta occidentală (WD) este bogată în grăsimi și zaharoză și săracă în fibre și este cea mai răspândită dietă în țările occidentalizate. Descoperim că în modelul nostru de sepsis, șoarecii hrăniți cu WD au avut o severitate crescută a sepsisului și rezultate mai slabe. Șoarecii hrăniți cu WD au avut o inflamație de bază mai mare, au crescut imunoparaliza asociată cu sepsis și au modificat populația de neutrofile din sânge. Creșterea dependentă de WD a severității și mortalității sepsisului a fost independentă de microbiomul asociat dietelor, sugerând că dieta poate regla direct imunitatea înnăscută. Am folosit factorii noștri identificați de boală și am constatat că șoarecii hrăniți cu WD ocupă o cale unică în progresia bolii sepsisului. Datele noastre oferă o perspectivă asupra reprogramării dependente de dietă a răspunsului imun și vor fi importante în tratarea și diagnosticarea unei populații hrănite cu WD.

Abstract

Sepsisul a fost redefinit recent ca un răspuns imun dăunător la infecție care duce la disfuncția organelor care pun viața în pericol (1) și este o cauză principală de mortalitate și boli critice la nivel mondial (2, 3). În prezent, sepsisul este o problemă majoră de sănătate publică și, deși incidența reală este necunoscută, sa raportat că frecvența sepsisului crește (4, 5). În ciuda relevanței sale clinice, nu este încă clar ce factori gazdă contribuie la reglarea acestui răspuns imunitar dăunător și la rezultatul sepsisului. Prin identificarea rolului anumitor factori de gazdă care reglează căile imunologice și răspunsurile la produsele microbiene, putem începe să definim relații noi între acești factori și severitatea și mortalitatea sepsisului.

Studii recente au arătat lumina rolului dietei în reglarea sistemului imunitar și a bolilor inflamatorii asociate; astfel, am căutat să înțelegem modul în care dieta afectează severitatea și rezultatul sepsisului. Suntem interesați în special de dieta occidentală (WD), o dietă derivată din dieta agrară timpurie introdusă acum aproape 10.000 de ani în perioada post-neolitică, care este bogată în grăsimi saturate și zaharoză și săracă în fibre, deoarece este una dintre dietele cele mai răspândite în țările occidentalizate (6, 7) și sunt asociate cu obezitatea. Din studii la om și modele pe animale se știe că WD poate influența patogeneza microbiană (8 ⇓ –10), inflamația cronică (11 ⇓ –13) și severitatea bolilor inflamatorii (14, 15); cu toate acestea, există date umane contradictorii cu privire la faptul dacă WD modifică direct căile imunologice care contribuie la severitatea și rezultatul sepsisului (16). Astfel, studiul nostru își propune să identifice modul în care WD poate influența căile imune ale gazdei și răspunsurile imune la agenții microbieni care duc la sepsis și dacă acest lucru modifică severitatea și rezultatul sepsisului.

În acest studiu, folosim un model de sepsis (endotoxemie) condus de LPS pentru a testa influența WD asupra sepsisului. Am constatat că șoarecii hrăniți cu o dietă occidentală (șoareci WD) au crescut severitatea și mortalitatea sepsisului în comparație cu șoarecii hrăniți cu un chow standard bogat în fibre (șoareci SC) (vezi Fig. 1). Descoperirile noastre sunt în concordanță cu studiile anterioare care arată că WD se corelează cu mortalitatea crescută la modelele de șoarece de sepsis indus de Staphylococcus aureus (8) și sepsis polimicrobian (17). Adăugând la aceste studii, oferim informații despre reglarea răspunsului imun la produsele microbiene de către WD, care este independent de infecția bacteriană. Arătăm că șoarecii netratați hrăniți cu WD au crescut inflamația cronică, care a fost documentată pe larg în cohorte de pacienți obezi (18 ⇓ ⇓ ⇓ –22). De asemenea, am documentat creșterea imunoparalizei asociate sepsisului în timpul sepsisului condus de LPS la șoarecii alimentați cu WD (vezi Fig. 2) și modificarea migrației celulelor imune și a funcției neutrofilelor. Aflăm aici că într-un model de șoarece fără germeni (GF), prezența unui microbiom asociat dietelor nu este necesară pentru a conferi severitatea și mortalitatea sepsisului indusă de WD (vezi Fig. 4). Mai mult, folosim graficele factorilor noștri modificați dependenți de WD pentru a urmări progresia și recuperarea bolii (vezi Fig. 5).

Un alt factor important al bolii care este adesea trecut cu vederea este recuperarea. În modelul nostru, măsurăm recuperarea ca cinetică a creșterii în greutate după pierderea maximă în greutate indusă de sepsis. Pentru a urmări recuperarea, am injectat o doză subletală de LPS (2 mg/kg) i.p. și greutatea urmărită. Șoarecii hrăniți cu SC și WD tratați cu 2 mg/kg de LPS au pierdut 10-15% din greutatea corporală în câteva zile după tratament din cauza anorexiei induse de boală (Fig. 1G). Cu toate acestea, la 35 h de tratament post-LPS, șoarecii SC au început să-și recapete greutatea, indicând că intră în recuperare (Fig. 1G). În schimb, șoarecii WD nu au început să-și recâștige greutatea până la 95 de ore după tratament (Fig. 1G). Diferența de recuperare poate fi observată cel mai dramatic la 70 de ore după tratamentul LPS (Fig. 1G), unde șoarecii WD au pierdut în mod semnificativ mai multă greutate decât șoarecii SC. Împreună, aceste date sugerează că WD nu numai că afectează severitatea și rezultatul sepsisului, ci afectează și toleranța LPS și rata de recuperare.

Șoarecii alimentați cu dietă occidentală au o inflamație de bază mai mare și experimentează imunoparaliza în timpul sepsisului.

Pentru a înțelege căile gazdei care ar putea conduce această creștere dependentă de WD a severității și mortalității bolii, am măsurat diferențele în răspunsul imun înnăscut la șoarecii WD comparativ cu șoarecii SC înainte și în timpul sepsisului. În primul rând, am măsurat nivelurile de expresie a două citokine proinflamatorii, il-6 și tnf, înainte și după injecția LPS. Șoarecii WD au avut transcripție crescută a il-6 și tnf în sânge înainte de boală comparativ cu șoarecii SC (Fig. 2A), indicând faptul că 2 săptămâni din dieta WD induce o expresie crescută a acestor citokine proinflamatorii în sângele șoarecilor. Această formă de inflamație cronică indusă de dietă se numește metaflamare (31). După tratamentul cu LPS, șoarecii WD au avut o inducție mai mică a expresiei il-6 și tnf la 5 și, respectiv, 20 de ore, în comparație cu șoarecii SC (Fig. 2B). Împreună, aceste date sugerează că șoarecii WD au crescut metaflamarea și că acest lucru este corelat cu incapacitatea șoarecilor WD de a induce expresia acestor gene la niveluri similare cu cele ale șoarecilor SC în timpul sepsisului.