Diabet-Cancer Link Diabetes Spectrum
Diabetul de tip 2 este asociat cu riscuri crescute pentru mai multe tipuri de cancer, incluzând colonul, 1 sân postmenopauză, 2 pancreatice, 3 hepatice, 4 endometriale, 5 și 6 vezicale vezicale și limfom non-Hodgkins. 7 Diabetul de tip 2 este, de asemenea, legat de o scădere modestă a riscului de cancer de prostată. 8 Cu toate acestea, diabetul nu reduce formele agresive, iar ratele mortalității prin cancer de prostată sunt mai mari în rândul bărbaților cu diabet zaharat. 9.10 În general, creșterea mortalității prin cancer asociată cu diabetul reflectă atât incidența crescută a cancerului, cât și scăderea supraviețuirii în rândul persoanelor cu diabet care dezvoltă cancer. 11-13
Cercetările sunt în curs de examinare a modului în care medicamentele antihiperglicemiante pot afecta riscul și progresia cancerului. Unele dovezi sugerează că metformina poate reduce riscul, iar cercetătorii explorează dacă ar putea chiar să joace un rol în tratamentul unor tipuri de cancer. 14.15
Mecanisme care leagă diabetul de tip 2 și cancerul
Celulele normale se transformă în celule canceroase maligne printr-un proces complex, inclusiv inițierea (deteriorarea ADN-ului de la un cancerigen sau o moleculă reactivă), promovarea (stimularea creșterii celulelor inițiate) și progresia (o creștere mai agresivă cu angiogeneză și metastază). Cele mai multe tipuri de cancer se dezvoltă în decurs de cel puțin 10-20 de ani. Numeroși factori, inclusiv unii legați de stările metabolice în excesul de greutate, obezitatea și diabetul de tip 2, precum și aportul alimentar și activitatea fizică, par să promoveze sau să inhibe dezvoltarea cancerului. 16-18
Creșterea insulinei și a factorilor de creștere asociați
În studiile epidemiologice, nivelurile crescute de insulină sau peptidă C (un biomarker al producției de insulină) prezic un risc crescut de cancer colorectal, de sân postmenopauză, pancreatic, vezical și endometrial. 14,19 Legarea insulinei de receptorul său activează calea metabolică, care stimulează absorbția glucozei și glicogeneza și suprimă lipoliza și gluconeogeneza hepatică.
Deși rezistența la insulină blochează semnalizarea pe calea metabolică, aceasta nu inhibă activarea căii de semnalizare celulară care implică proteina kinază activată cu mitogen care promovează proliferarea celulară. Creșterea producției de insulină pentru a depăși blocada căii metabolice exagerează activarea acestei căi mitogene. Unele dovezi sugerează că celulele canceroase pot fi afectate în mod special de hiperinsulinemie din cauza unei concentrații crescute de receptori de insulină, adesea într-o formă care este deosebit de mitogenă. 20.21
Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este o polipeptidă sintetizată de aproape toate celulele, deși în primul rând de către ficat. Insulina crescută stimulează producția de IGF-1 și scade producția proteinelor sale de legare, crescând astfel IGF-1 biodisponibil. Studiile celulare sugerează că IGF-1 este chiar mai puternic decât insulina în promovarea proliferării celulare și inhibarea apoptozei (autodistrugerea celulelor anormale). 16,19,21 Studiile populației umane leagă niveluri mai ridicate de IGF-1 cu un risc crescut de cancer de sân pozitiv la receptorii colorectali și estrogeni și, eventual, de prostată și alte tipuri de cancer. 14,19,22,23
Estrogen și testosteron
La femeile aflate în postmenopauză, grăsimea corporală devine locul principal de sinteză a estrogenilor, iar obezitatea este legată de creșterea nivelului de estrogen seric, crescând riscul apariției cancerelor de sân și endometriei postmenopauzale la femeile care nu utilizează terapia de substituție hormonală. 18 Hiperinsulinemia scade producția hepatică de globulină care leagă hormonul sexual, ceea ce crește biodisponibilitatea estrogenului. La femei, hiperinsulinemia crește testosteronul biodisponibil, care este, de asemenea, legat de riscul de cancer. 17
Inflamație cronică
Diabetul de tip 2 și obezitatea sunt ambele caracterizate prin inflamație cronică de grad scăzut, care crește producția de radicali liberi care pot perturba semnalizarea insulinei și deteriorarea ADN-ului. Apariția mutațiilor genetice poate duce la cancer. 20.24 Celulele adipoase produc o serie de citokine pro-inflamatorii (proteine de semnalizare celulă-celulă), inclusiv interleukina-6 (IL-6) și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α).
IL-6 și TNF-α declanșează activarea căilor de semnalizare care induc expresia genelor care promovează proliferarea celulară și angiogeneza și inhibă apoptoza. Studiile la om leagă niveluri ridicate de IL-6, TNF-α și proteine C-reactive (un biomarker al inflamației) la riscuri mai mari pentru cancerul colorectal și, eventual, de sân, prostată, plămâni și alte tipuri de cancer, dar cercetările prezintă unele inconsecvențe. 25,26
Obezitate și supraponderalitate
Țesutul adipos este format din adipocite, precum și din celule endoteliale și imune. Citokinele precum TNF-α și IL-6 care sunt eliberate din celulele adipoase pot promova inflamația și rezistența la insulină asociate cu riscul și progresia cancerului.
Grăsimea corporală mai mare, în special cu rezistența la insulină, tinde să crească producția de leptină. Creșterea nivelului de leptină crește și mai mult hiperinsulinemia, promovează inflamația și induce enzime aromatazice care cresc producția de estrogen la femeile aflate în postmenopauză. În studiile celulare, leptina promovează, de asemenea, în mod direct proliferarea celulară și angiogeneza și inhibă apoptoza. 27 Studiile populației leagă leptina crescută de incidența crescută a sânilor colorectali, postmenopauzali și, eventual, a altor tipuri de cancer. 28
Obezitatea este asociată cu scăderea producției de adiponectină, un alt hormon derivat din adipoză. Studiile in vitro și in vivo demonstrează efectele anti-inflamatorii ale adiponectinei sensibilizante la insulină, inhibatoare de tumori. Adiponectina redusă poate promova dezvoltarea cancerului prin creșterea rezistenței la insulină și a inflamației sau prin modificări ale semnalizării celulare care cresc proliferarea celulelor și angiogeneza. 21,28 Mai multe studii prospective leagă scăderea adiponectinei de creșterea cancerului de colon și a cancerului de sân postmenopauză, iar datele limitate arată legături cu alte tipuri de cancer. 21
Efectele hiperglicemiei
O întrebare fără răspuns despre legătura diabet de tip 2 - cancer implică efectul glicemiei. Hiperglicemia crește producția de radicali liberi și alte molecule reactive, care ar putea produce daune oxidative ADN-ului, ducând la mutații în oncogene și gene supresoare tumorale. 20 Cercetările nu sunt clare dacă glucoza cu circulație mai mare alimentează în special creșterea celulelor maligne. 17