Determinanți ai rezistenței la insulină maternă în timpul sarcinii O prezentare generală actualizată
1 Steno Diabetes Center Aarhus, Spitalul Universitar Aarhus, 8200 Aarhus N, Danemarca
2 Departamentul de obstetrică și ginecologie, Spitalul Universitar Aarhus, 8200 Aarhus N, Danemarca
Abstract
Rezistența la insulină se modifică în timp în timpul sarcinii, iar în ultima jumătate a sarcinii, rezistența la insulină crește considerabil și poate deveni severă, în special la femeile cu diabet gestațional și diabet de tip 2. Numeroși factori precum hormonii placentari, obezitatea, inactivitatea, o dietă nesănătoasă și contribuțiile genetice și epigenetice influențează rezistența la insulină în timpul sarcinii, dar mecanismele cauzale sunt complexe și încă nu sunt complet elucidate. În această revizuire, ne străduim să oferim o imagine de ansamblu asupra numeroaselor componente care au fost atribuite pentru a contribui la rezistența la insulină în timpul sarcinii. Cunoștințele despre cauzele și consecințele rezistenței la insulină sunt de o importanță extremă pentru a stabili cel mai bun tratament posibil în timpul sarcinii, deoarece rezistența severă la insulină poate duce la disfuncții metabolice atât la mamă, cât și la descendenți, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung.
1. Introducere
Fiziologia rezistenței la insulină în timpul sarcinii este fascinantă, dintr-un punct de vedere evolutiv conceput pentru a limita utilizarea maternei glucozei și, astfel, pentru a deriva o cantitate adecvată de aprovizionare a fătului în creștere, care necesită cea mai mare parte a sursei sale de energie ca glucoză. Prin urmare, gradul de rezistență la insulină matern stabilit în timpul sarcinii este asociat cu gradul de flux de glucoză de la mamă la făt [1]. Hiperglicemia maternă duce la hiperglicemie și hiperinsulinemie fetală, care determină macrosomia fetală - una dintre cele mai frecvente și grave complicații ale diabetului matern și ale obezității. În ultimele decenii, a existat o creștere a obezității în rândul femeilor în vârstă de reproducere, ducând la o deteriorare a rezistenței la insulină fiziologică cu un impact negativ asupra mediului intrauterin, afectând programarea perinatală și potențial rezultând în disfuncții metabolice la descendenți.
Determinanții și mecanismele cauzale ale rezistenței la insulină în timpul sarcinii sunt complexe și încă nu sunt dezvăluite complet, dar în această revizuire, încercăm să oferim o imagine de ansamblu asupra factorilor hormonali și metabolici despre care s-a descris că au un rol în dezvoltarea rezistenței la insulină în sarcina umană până acum.
2. Dezvoltarea rezistenței la insulină în timpul sarcinii
Rezistența la insulină este răspunsul biologic scăzut la o doză dată de insulină, fie ea endogenă sau exogenă, în țesutul țintă (ficat, mușchi sau țesut adipos) [2]. Într-o sarcină normală, țesuturile materne devin din ce în ce mai insensibile la insulină. O scădere cu 50-60% a sensibilității la insulină se observă odată cu avansarea gestației atât la femeile cu toleranță normală la glucoză, cât și la femeile cu diabet gestațional [3]. La femeile cu toleranță normală la glucoză, modificările sensibilității la insulină sunt depășite printr-o creștere suficientă a producției de insulină de către celulele beta pancreatice, dar la femeile cu diabet, secreția de insulină endogenă este insuficientă în timpul sarcinii [3]. La femeile cu diabet de tip 1, necesarul de insulină crește în medie cu 70% în timpul sarcinii [4] (Figura 1). De la săptămâna 11 gestațională până la săptămâna 16, există o scădere minoră a necesităților de insulină, ca o consecință a îmbunătățirii sensibilității la insulină, despre care se știe că crește riscul de hipoglicemie nocturnă în special la femeile cu diabet de tip 1. Începând cu săptămâna 20, există o creștere substanțială a necesităților de insulină, ca urmare a unei scăderi semnificative a sensibilității la insulină până în săptămâna 33 [4].
Modelul necesităților de insulină în timpul sarcinii variază între femeile cu diabet de tip 1 și tip 2, sugerând un efect diferențial al rezistenței la insulină mediată de sarcină. Femeile cu diabet de tip 2 necesită o creștere mult mai mare a dozei de insulină de la începutul până la sfârșitul fiecărui trimestru, iar necesarul de insulină nu scade la începutul și la sfârșitul sarcinii, așa cum este cazul femeilor cu diabet de tip 1 [5, 6].
Se consideră că modificările sensibilității la insulină în timpul sarcinii sunt cauzate parțial de hormonii din placentă și parțial de alți factori legați de obezitate și sarcină, care nu sunt pe deplin înțelese.
3. Mecanisme moleculare
În studiile hiperinsulinemice de clamp euglicemic cu o rată de perfuzie de insulină de 1,0 mU/kg/min, combinate cu izotopi stabili de glucoză (6,6-2 H2 glucoză) pentru a estima producția de glucoză endogenă (în principal hepatică), a existat o creștere semnificativă de 30% în producția hepatică de glucoză până la sfârșitul sarcinii la femeile cu toleranță normală la glucoză și diabet gestațional, dar nu au existat diferențe între grupuri. În timpul clemei, a existat doar o supresie de 80% a producției hepatice de glucoză la femeile cu diabet gestațional, comparativ cu femeile însărcinate sănătoase, unde producția de glucoză a fost suprimată cu 95% [3]. Studiile cu clamp efectuate ca un studiu de răspuns la doză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 rezistent la insulină sever, au arătat că producția endogenă de glucoză nu este complet suprimată înainte de administrarea unei doze de până la 5,0 mU/kg/min [9], dar rămâne să fie elucidat în ce măsură producția endogenă de glucoză și cascada de semnalizare a insulinei sunt afectate în timpul sarcinii la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și rezistență severă la insulină.
4. Rezistența la insulină și obezitatea
Obezitatea este o cauză esențială a rezistenței la insulină, iar modificările sensibilității la insulină în timpul sarcinii sunt parțial legate de masa grasă maternă. Astfel, modificările sensibilității la insulină la începutul sarcinii la femeile slabe sunt invers legate de modificările masei grase materne și se observă o creștere semnificativă a masei grase atât la femeile slabe, cât și la cele obeze în timpul sarcinii. [3]. Metabolismul lipidic este, de asemenea, afectat ca o consecință a rezistenței la insulină în timpul sarcinii, ducând la dublarea sau triplarea concentrațiilor de trigliceride și colesterol la sfârșitul gestației. Creșterea acizilor grași liberi se datorează, în consecință, unui efect atenuat al insulinei asupra lipolizei [2].
La femeile însărcinate obeze, depozitele de grăsime ale corpului superior sunt predominante, iar predilecția pentru depozitarea grăsimii crește central concentrațiile de acizi grași liberi și lipotoxicitatea care duce la inflamație, disfuncție endotelială, scăderea invaziei trofoblastelor și, în consecință, o reducere a metabolismului placentar și funcție [10]. Combinația de lipide în exces și aportul de glucoză la făt și o funcție placentară suboptimală și mediul metabolic în uter crește, în consecință, riscul de boli metabolice la descendenți [10].
Deoarece obezitatea joacă un rol central în rezistența la insulină, diferite aspecte ale acesteia vor fi, de asemenea, abordate în detalii suplimentare în secțiunile următoare.
5. Sindromul ovarului polichistic (SOP)
6. Placenta
Placenta joacă într-adevăr un rol crucial în dezvoltarea rezistenței la insulină în timpul sarcinii. Astfel, este de remarcat faptul că există o restaurare rapidă caracteristică a homeostaziei glucozei imediat după expulzarea placentei la livrare, dar legăturile potențiale dintre placentă și rezistența la insulină rămân încă să fie elucidate în detaliu.