Designul proprietății moleculare îl obține toată lumea ACS Medical Chemistry Letters
Istoria publicațiilor
Vizualizări articol
Altmetric
Citații
Vizualizările articolelor sunt suma de descărcări a articolelor cu text integral din luna noiembrie 2008 (atât PDF, cât și HTML) în conformitate cu COUNTER, în toate instituțiile și persoanele. Aceste valori sunt actualizate în mod regulat pentru a reflecta utilizarea din ultimele zile.
Citațiile reprezintă numărul de alte articole care citează acest articol, calculat de Crossref și actualizat zilnic. Găsiți mai multe informații despre numărul de citări Crossref.
Scorul de atenție altmetric este o măsură cantitativă a atenției pe care un articol de cercetare a primit-o online. Dacă faceți clic pe pictograma gogoașă, veți încărca o pagină la altmetric.com cu detalii suplimentare despre scor și prezența pe rețelele sociale pentru articolul dat. Găsiți mai multe informații despre Scorul de atenție altmetric și despre cum este calculat scorul.
Abstract
Principiile optimizării proprietății moleculare în proiectarea medicamentelor au fost înțelese de zeci de ani, dar multe activități de descoperire a medicamentelor se desfășoară astăzi la periferia spațiului istoric al proprietății druglike. Traiectorii de optimizare a plumbului care vizează reducerea riscului fizico-chimic, asistat de indicatori de eficiență a ligandului, ar putea ajuta la reducerea ratelor de uzură clinică.
Efectele biologice, metabolice și toxicologice ale unui compus de testare sau ale unui medicament comercializat sunt consecințe directe ale profilului său fizico-chimic, care determină frecvența și puterea interacțiunilor moleculare cu un vast grup de macromolecule și in vivo accesul la celule și țesuturi. Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor orale aprobate rezultă din principiile sintetice, de proiectare și de testare care au condus la invenția lor și la presiunile de uzură ulterioare aplicate prin dezvoltarea cu succes a medicamentelor. În timp ce știința și procesele utilizate au evoluat radical în ultimii 60 de ani, corpul uman nu a evoluat.
Proprietățile moleculare, inclusiv dimensiunea, forma, lipofilicitatea, capacitatea de legare a hidrogenului și polaritatea sunt surogate pentru calitatea compusului. Principiul hidrofobiei minime, propus de Hansch și colegii săi în 1987, (1) afirmă că „fără dovezi convingătoare contrare, medicamentele ar trebui să fie făcute cât mai hidrofile posibil fără pierderea eficacității”. Această ipoteză supraviețuiește testului timpului și a fost cuantificată ca eficiență a ligandului lipofil (LLE sau LipE). (2, 3) Având în vedere relevanța stabilită de mult timp a lipofilicității și dezvoltarea conceptelor druglike și plumb, poate fi surprinzător faptul că moleculele brevetate de către companiile farmaceutice în perioada 2000–10 (3, 4) au lipofilități și dimensiuni medii mai mari decât medicamentele orale comercializate (Figura 1). Unele proprietăți orale ale medicamentelor cresc în timp, greutatea moleculară crescând mai rapid decât lipofilicitatea din anii 1950. (3) Greutatea moleculară orală medie și lipofilicitatea medicamentelor inventate după 1990 sunt similare cu optimizat compuși din brevete (4) (Figura 1). Dintre toate medicamentele orale inventate după 1950, 44% au greutate moleculară
figura 1
Figura 1. Greutatea moleculară medie și valorile cLogP ale medicamentelor orale în funcție de momentul publicării (din ref. 5, actualizate cu medicamente lansate până în 2014) și ținte brevetate și compuși optimizați de la 18 companii în perioada 2000–10 (din ref. 4 ). Medicamentele orale de după 1990 prezintă proprietăți fizice crescute față de medicamentele anterioare și sunt examinate în continuare în tabelul 2. cLogP este calculat 1-octanol - coeficientul de partiție a apei (de la Biobyte (http://www.biobyte.com/bb/prod/clogp40 .html).
Relațiile dintre proprietățile moleculare ale diferitelor seturi de compuși și datele farmacocinetice, metabolice și toxicologice afișează în mod constant beneficiile lipofilicității optime și pot fi utilizate pentru a evalua probabilitate a riscului de dezvoltare. De exemplu, mai multe măsuri de dezvoltare a compușilor GlaxoSmithKline au fost analizate folosind indicele de prognoză a proprietății, o măsură de hidrofobicitate care combină lipofilicitatea determinată cromatografic și numărul de inele aromatice (Figura 2a). Efectul PFI este dependent de test, dar în scăderea PFI, fracția de compuși care îndeplinește criteriile de testare definite tinde să crească, la fel ca și populația de medicamente comercializate (Figura 2b). Probabilitatea întâlnirii multiplu criteriile, o cerință tipică pentru un medicament candidat, cresc substanțial cu moleculele „cu conținut scăzut de grăsimi, cu nivel scăzut plat”, unde PFI este 7. În considerarea unui portofoliu de candidați la medicamente, argumentul probabilistic presupune că rezultatele de succes vor crește pe măsură ce echilibrul portofoliului dintre proprietățile fizico-chimice devin mai asemănătoare cu cele ale medicamentelor comercializate.
Figura 2
Figura 2. Impactul hidrofobicității asupra testelor de dezvoltare și a profilului medicamentelor orale comercializate. (a) Procentele de compuși GlaxoSmithKline care îndeplinesc criteriile de dezvoltare în funcție de indicii de prognoză a proprietății (PFI și iPFI (PFI intrinsec bazat pe LogP)), măsuri compozite ale hidrofobicității utilizând combinația de lipofilicități determinate cromatografic și numărul de inele aromatice. Unele date, de exemplu, inhibarea Cyp și permeabilitatea pasivă (app), afișează un comportament neliniar. Verde, ≥67%; Galben, 34-66%; roșu,
Designul proprietății este folosit în mod regulat astăzi? Dintre 261 de publicații din ianuarie până în iulie 2014 care dezvăluie optimizarea hit-ului sau a plumbului, 33% au abordat în mod special optimizarea lipofilă: 40% în industrie și 15% în mediul academic (grupul „Da” din tabelul 1). În ambele grupuri „Da” și „Nu”, eficiența ligandului (LE) nu s-a modificat și LLE a crescut, reflectând modificările observate în conducerea la optimizarea medicamentelor. (7) Cu toate acestea, gândirea bazată pe proprietate a dat roade, deoarece media cLogP și LLE a valorile compușilor optimizați din grupul „Da” sunt semnificativ îmbunătățite față de grupul „Nu” (Tabelul 1). „Da” de 33% este probabil o cifră minimă, deoarece proiectarea proprietății din grupul „Nu” ar fi putut fi folosită în mod specific sau intuitiv sau nu a fost dezvăluită deoarece nu a reușit.
Influența lipofilă în proiectare a fost evaluată ca Da sau Nu pe baza tacticii angajate, tabelarea datelor și discuții. Optimizări ( = 261) optimizarea cablului de acoperire = 169), optimizarea succesului screeningului cu randament ridicat = 75) și alte generații de plumb = 17). Publicații industriale Da/Nu = 73: 108 (40% Da); publicații academice Da/Nu = 12:68 (15% Da).