Deficitul de fier determină un fenotip de rahitism hipofosfatemic autosomal dominant (ADHR) în

Editat de John T. Potts, Spitalul General din Massachusetts, Charlestown, MA și aprobat la 22 septembrie 2011 (primit pentru examinare 6 iulie 2011)

Abstract

Deoarece ADHR cu debut tardiv poate apărea în timpul stărilor fiziologice în care deficiența de fier este frecventă și fierul seric redus a fost asociat cu concentrații crescute de FGF23 în ADHR, obiectivele prezentelor studii au fost de a testa ipoteza că un fenotip al bolii ADHR poate fi indus în un model de șoarece R176Q-Fgf23 knock-in prin scăderea încărcăturii de fier și pentru a determina mecanismele moleculare care stau la baza expresiei FGF23 în os în timpul deficitului de fier. Studiile descrise aici au implicații terapeutice importante pentru tulburările rare și mai frecvente ale metabolismului fosfatului care implică FGF23, oferind o bază mecanicistă pentru debutul întârziat al ADHR și dezvăluind o reglare încrucișată unică între metabolismul fosfatului și fierului.

Rezultate

Model murin care exprimă o alelă R176Q-Fgf23 ADHR.

Un șoarece care adăpostește o alelă cu o mutație ortologă ADHR R176Q-Fgf23 a fost dezvoltat folosind o strategie knock-in (Fig. S1 A și B). După țintirea constructului R176Q-Fgf23 și stabilirea transmiterii liniei germinale a alelei mutante (Fig. S1 A și B), ARN a fost izolat de la șoareci heterozigoti ADHR. Folosind primeri care se întind pe intron pentru a amplifica mRNA Fgf23 prin RT-PCR, s-au obținut și secvențiat ADNc de dimensiuni adecvate. ARNm ADHR-Fgf23 a arătat splicing corect pentru cei trei exoni și a fost confirmată prezența mutației heterozigote ADHR R176Q [codon c gc (Arg; R)> c ag (Glu; Q) pentru șoarece] a fost confirmată [Fig. S1C). Nu s-au găsit alte substituții în transcrierile Fgf23; astfel acești șoareci exprimă în mod adecvat ARNm care codifică alela mutantă ADHR R176Q-Fgf23 sub promotorul nativ și elementele de reglare.

---