Declanșează obezitatea secvențierea genomului vs secvențierea mediului
Clifton Bogardus
1 Filiala Epidemiologie și Cercetare Clinică Phoenix, Institutul Național și Diabet și Boli Digestive și Rinice, Institutele Naționale de Sănătate
Boyd Swinburn
2 Școala de sănătate a populației, Universitatea din Auckland, Auckland, Noua Zeelandă
3 Global Obesity Center, Universitatea Deakin, Victoria, Australia
Secvențierea genomului
Multe forme sindromice și nesindromice de obezitate sunt consecința variantelor genetice rare (monogene). Există în prezent aproximativ 79 de forme cunoscute 1 și 11 de obezitate nesindromică 2. Majoritatea obezității nesindromice este rezultatul variației monogenetice a genelor căii melanocortinei și cea mai frecvent afectată genă este receptorul melanocortinei 4 (MC4R). Aproximativ 5% dintre copiii cu obezitate severă și 1% din populația obeză de toate vârstele sunt heterozigoți pentru o variantă funcțională de sens în receptorul melanocortinei 4 (MC4R) 3,4,5. Mărimea efectului unei variante monogene cauzatoare de boli este în general mare, iar calea afectată este de obicei bine definită, făcând aceste forme de obezitate mai predispuse terapiei medicamentoase. Ca exemplu recent, doi indivizi cu variante de pierdere a funcției în gena proopriomelanocortinei au fost tratați cu succes cu un nou agonist MC4R. 6
Spre deosebire de obezitatea monogenă, formele obișnuite de supraponderalitate sau obezitate sunt, fără îndoială, afectate de factorii determinanți ai mediului/culturii/stilului de viață. Prevalența obezității bazată pe populație variază între județe, a crescut la nivel mondial în ultimele decenii 7, iar migranții tind să se potrivească cu noul mediu cultural în generațiile următoare 8. Poate că cele mai convingătoare dovezi că se poate crea un mediu obezogen este prevalența mai mare a câinilor obezi de obezitate în comparație cu proprietarii slabi 9 .
Dar studiile de familie au arătat, de asemenea, că, în orice mediu cultural, indicele de masă corporală (IMC), ca estimare a adipozității, este semnificativ și foarte ereditar. Studiile timpurii, acum clasice și seminale, au indicat o similitudine semnificativ mai mare a IMC între descendenți și biologici, în comparație cu părinții adoptați 10. Mulți anchetatori de gemeni și familii au raportat eritabilitatea IMC între
40-75% 2. Estimările de ereditate sunt, de obicei, mai mari în studiile gemene din mai multe motive, dar aceste estimări pot fi mai fiabile, deoarece posibilii factori genetici sunt controlați cu mai multă atenție decât în studiile familiale. Estimările de ereditate sunt, de asemenea, mai mari la vârste mai mici și pentru obezitate mai extremă 11 .
Multe dintre polimorfismele nucleotidice (SNP) comune (> 5%) și mai puțin frecvente/rare sunt asociate în mod semnificativ cu IMC pe baza analizelor genei candidate țintite sau a studiilor de asociere la nivelul genomului fără ipoteze (GWAS) 2. Până la 200 de SNP-uri din diferite GWAS au fost asociate cu obezitatea în multe populații europene diferite, dar predominant. Cu toate acestea, doar aproximativ 3% din ereditate poate fi explicată de SNP-uri cunoscute în prezent că se asociază cu IMC 12. În contrast, toate
17 milioane de SNP-uri imputate bazate pe secvențe de genom întreg într-un eșantion de populație europeană în mare parte fără legătură pot explica
30% din ereditatea IMC 13. Acest lucru indică faptul că cea mai mare parte, dacă nu toate, a eredității IMC poate fi explicată printr-un număr mare de variante din genom, în special presupunând că estimările eredității pot fi oarecum umflate 12. După cum a fost revizuit recent de Loos și Janssens 14, aceste descoperiri indică faptul că, deși obezitatea este în general o tulburare poligenică, SNP-urile identificate în prezent sunt slabe predictori ai obezității. Un predictor mai bun decât genotipul SNP este cunoașterea stării de obezitate a părinților/familiei. Prin urmare, utilitatea și impactul clinic al studiilor anterioare și viitoare mai mari ale IMC GWAS nu sunt pentru predicție, ci pentru identificarea căilor biologice care afectează greutatea corporală, care pot servi drept potențiale ținte terapeutice pentru obezitate.