Cunoștințe actuale și promisiuni ale hepatoblastomului din studiile preclinice - Calvisi - Translațional
Diego F. Calvisi 1, Antonio Solinas 2
Contribuții: (I) Concepție și proiectare: Toți autorii; (II) Suport administrativ: Toți autorii; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Toți autorii; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: Toți autorii; (V) Analiza și interpretarea datelor: toți autorii; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.
Abstract: Rata de supraviețuire a pacienților cu hepatoblastom metastatic (HB) a crescut constant în ultimii treizeci de ani de la 27% la 79%. Aceste realizări rezultă din stratificarea precisă a riscului și chimioterapia și îngrijirea chirurgicală eficiente. Cu toate acestea, pacienții cu prognostic slab necesită terapii mai eficiente. Ultimii ani au fost martori de noi perspective asupra biologiei HB, stabilind scena pentru clasificarea moleculară și noi ținte ale terapiei. Revizuim aici patologia moleculară a HB, concentrându-ne pe genele conducătoare implicate în procesul de oncogeneză și identificarea unor ținte noi. De asemenea, abordăm rolul modelelor in vivo în elucidarea mecanismelor de dezvoltare a acestei boli și a fazei preclinice a noilor modalități de tratament.
Cuvinte cheie: Hepatoblastom (HB); strategii terapeutice; β-catenină; Yap; mTORC1
Primit: 09 septembrie 2019; Acceptat: 12 noiembrie 2019; Publicat: 05 iulie 2020.
Introducere
Genele conducătorului auto ale HB
În 1999, Koch și colab. (10) au raportat pentru prima dată că HB sporadică este tumoarea cu cea mai mare frecvență de mutație în cadru a genei CTNNB1, codificând β-catenina, principalul traductor din calea WNT canonică (11). Cascada WNT/β-catenină are un rol cheie în dezvoltarea ficatului, regenerarea și zonarea metabolică. Când semnalizarea WNT nu este activată, β-catenina este legată de un complex de degradare constând din Axin, APC, GSK3 și CK și apoi este fosforilată la resturi specifice de serină și treonină din exonul 3 și degradată de calea proteazomului ubiquitin. Atunci când calea WNT este activată, β-catenina este stabilizată și se translocează în nucleu, unde interacționează cu familia factorilor de transcripție a factorului de celule T/factor de îmbunătățire a limfoidei (TCF/LEF). Interacțiunile cu factori de transcripție diferiți duc la exprimarea diferitelor gene și funcții. Un scenariu similar apare atunci când au loc mutații ale exonului 3 al genei care codifică β-catenina. La pacienții cu HB, factorul de transcripție care interacționează este TCF4, iar genele țintă includ, printre altele, c-MYC, ciclina D1, EGFR și glutamină sintetază (12).
Fenotipurile imuno-histochimice contribuie, de asemenea, la caracterizarea HB. HB-urile nediferențiate cu celule mici sunt împărțite în două grupuri de prognoze diferite în funcție de expresia INI1, HB-urile negative comportându-se ca tumori rabdoide (16). Markerii de tulburare, cum ar fi EpCam, CK19 și AFP distingeu HB care rezultă din celulele stem din tipuri mai mature de tumoră (13).
Având în vedere raritatea HB, biomarkerii moleculari și imunohistochimici nu au fost validați într-o cohortă mai mare de pacienți. Incorporarea datelor biologice în practica clinică este unul dintre obiectivele PHITT în desfășurare. Procesul colectează și caracterizează specimenele tuturor pacienților recrutați. Testarea biologică include secvențierea țintită, un panou de mutație de secvențare de generație următoare, o platformă de matrice SNP de scanare a întregului genom și analiză histochimică (8).