Creșterea metabolismului cortizolului la femeile cu hipertensiune arterială legată de sarcină SpringerLink

Abstract

Scop

Funcția diminuată a 11β-hidroxisteroid dehidrogenazei 2 (11β-HSD2) a fost găsită în placente de la sarcinile preeclamptice. Aici, examinăm echilibrul global al glucocorticoizilor materni în hipertensiunea arterială legată de sarcină. Ne propunem să răspundem la întrebarea dacă funcțiile enzimelor primare implicate în metabolismul cortizolului: 11β-HSD1 și 11β-HSD2 și 5-reductaze (ambele 5α și 5β) sunt modificate în cursul sarcinii hipertensive.

Metode

Am determinat cortizolul și cortizonul plasmatic și urinar, precum și tetrahidro- și alo-tetrahidrometaboliții lor urinari, atât în forme libere, cât și în forme conjugate în probe obținute de la 181 de femei poloneze în al treilea trimestru de sarcină. Am comparat profilurile de steroizi la femeile cu preeclampsie (PE), hipertensiune gestațională (GH), hipertensiune cronică (CH) și la normotensivi (martori).

Rezultate

Am constatat diferențe semnificative în echilibrul glucocorticoid în hipertensiunea arterială legată de sarcină. Cortizolul plasmatic la cortizon a fost semnificativ mai mic în PE decât la martori (3,00 vs. 4,79;

Introducere

Patogeneza preeclampsiei (PE) nu este pe deplin explicată. Se crede că este inițiat de ischemia placentară. În PE, invazia trofoblastului este aberantă; remodelarea arterelor spirale este afectată. Prin urmare, ele sunt îngustate și rezistive. Hipoperfuzia placentară generează stres oxidativ și endoplasmatic al reticulului și eliberarea în circulație a factorilor antiangiogenici (tirozin kinază asemănătoare fms-fFlt-1 și endoglin solubil - sEng) [1, 2]. Dezechilibrul dintre factorii pro și antiangiogenici duce la disfuncții endoteliale [1, 3]. Stresul oxidativ induce, de asemenea, eliberarea de citokine și chemokine proinflamatorii [2]. Disfuncția endotelială sistemică, care apare în PE, se manifestă în endotelioza glomerulară și proteinurie, hipertensiune, precum și anomalii ale coagulării [3].

O sarcină sănătoasă este o stare de hiperactivitate a axei HPA și de hipercortizolism [4, 5]. Nivelurile crescute de cortizol (F) pot fi parțial atribuite creșterii stimulate de estrogen a globulinei care leagă corticosteroizii (CBG). În sarcina normală, nivelurile de CBG cresc odată cu avansarea gestației, cu o creștere corespunzătoare a F plasmatic total, cu o scădere de la 36 de săptămâni încoace; acest declin are ca rezultat creșterea F liberă în plasma maternă [5]. Pe de altă parte, placenta este o sursă importantă de CRH, care stimulează în continuare eliberarea de ACTH matern. Aceasta duce la creșterea nivelului de F în cursul sarcinii [4, 5]. F influențează CRH hipotalamic într-o buclă de feedback negativ, în timp ce CRH placentară este puternic stimulată de F într-un mecanism de buclă de feedback pozitiv [5]. În timpul travaliului normal, nivelurile materne de CRH, ACTH și F cresc în plasma maternă și apoi scad la 4 zile postpartum [4].

În ultimul timp, se discută din ce în ce mai mult metabolismul necorespunzător al glucocorticoizilor (GC) la sarcinile cu rezultate adverse [6, 7]. F este metabolizat în principal de 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza (11β-HSD), din care au fost descrise două izoforme (tip 1 și tip 2). 11β-HSD2 inactivează F la cortizon (E) și este localizat în principal în rinichi și placentă, în timp ce 11β-HSD1 regenerează E la F în ficat și în țesutul adipos. Atât F cât și E sunt apoi catabolizate de 5α- și 5β-reductază în ficat și transformate în tetrahidro și alo-tetrahidrometaboliți [8, 9]. Activitatea perturbată a 11β-HSD2 placentară în cursul PE a fost subliniată în ultimii ani [6]. Nu s-a descoperit încă dacă funcția anormală a 11β-HSD2 apare în PE numai local (în placentă) sau dacă afectează întregul corp al unei paciente gravide. Majoritatea grupurilor de cercetare se concentrează exclusiv asupra placentei 11β-HSD2 ca enzimă localizată în țesut, care influențează direct dezvoltarea corectă a fătului [7]. Puține studii disponibile privind funcția 11β-HSD2 non-placentară în GH și PE sunt încă neconcludente [10,11,12].

Există date limitate de raportare a nivelurilor de metaboliți F și E la femeile gravide [13,14,15], dintre care unele se referă doar la urina la fața locului [14]. Altele includ femeile din primele săptămâni de sarcină [15] sau - precum studiul din 1980 - se referă doar la tetrahidrometaboliții F și E evaluați în probe de la 6 pacienți [16]. După cunoștințele noastre, singura analiză a funcției 11β-HSD1 în GH și PE a fost publicată acum mai bine de 20 de ani și cuprindea o populație mică de studiu [10]. Cu toate acestea, datele recente au arătat că unele polimorfisme din HSD11B1 genele care codifică 11β-HSD1, sunt legate de un risc mai mare de a dezvolta PE [17]. Mai mult, unii autori au dezvăluit nivelurile crescute de 11β-HSD1 în decidua femeilor cu EP [18]. Aceste fapte arată necesitatea unor cercetări suplimentare în domeniul funcției 11β-HSD în timpul sarcinii.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua echilibrul general al GC matern în hipertensiunea arterială legată de sarcină (atât GH, cât și PE) și de a verifica dacă funcțiile enzimelor primare implicate în metabolismul F: 11β-HSD1, 11β-HSD2, 5α și 5β- reductaza sunt modificate în timpul sarcinii hipertensive. F și E în plasmă și urină, precum și metaboliții lor în urină, au fost determinați și au servit ca bază pentru evaluarea indirectă suplimentară a funcțiilor enzimelor. Întrebarea de cercetare a fost dacă conversia F este afectată în corpul femeilor care suferă de GH și/sau PE.

Materiale și metode

Participanții la studiu

Studiul a inclus 181 de femei poloneze în al treilea trimestru de sarcină (cel puțin 27 săptămâna de gestație, WG), recrutate între 2013 și 2016 de la pacienții internați ai Spitalului Clinic Ginecologic și Obstetric, precum și voluntari sănătoși care participau la cursuri prenatale în Poznan.

Femeile însărcinate au fost împărțite în patru grupuri (Tabelul 1). Populația hipertensivă a cuprins pacienții cu hipertensiune cronică (CH) și hipertensiune arterială legată de sarcină, împărțiți în GH și PE. Pacienții cu CH au fost incluși ca grup separat pentru a verifica dacă modificările observate sunt specifice sarcinii și nu datorită hipertensiunii în sine. Normotensiv (0,3 g/24 h) [20]. Pacienții hipertensivi au fost tratați cu medicamente antihipertensive care se recomandă utilizarea în timpul sarcinii. Pacienții hipotiroidieni au fost tratați cu levotiroxină; două femei astmatice luau GC inhalate (budesonidă).

IMC înainte de sarcină s-a bazat pe auto-raportul matern la înscriere. Prematuritatea a fost recunoscută atunci când livrarea a avut loc înainte de 37 WG. Copii mici pentru vârsta gestațională (SGA) au fost definiți ca fiind cei a căror greutate la naștere a fost sub percentila 10 pentru vârsta gestațională (GA) și sex, conform datelor din regiunea Wielkopolska [21]. Nașterea copilului SGA a fost un criteriu de excludere pentru controale. Criteriile de excludere pentru întreaga populație studiată au fost: sarcină multiplă, diabet înainte de sarcină, altele decât hipotiroidismul boli endocrine, tulburări mentale și hepatice (inclusiv colestaza care a fost asociată cu expresia redusă a 11β-HSD2 placentară [22]), boli infecțioase și naștere mortă.

Protocolul de studiu a fost în conformitate cu Declarația de la Helsinki și s-a primit consimțământul scris în scris de la fiecare participant. Comitetul de etică al Universității de Științe Medicale din Poznan a aprobat protocolul.