Controlul convulsiilor prin acizi grași cu lanț mediu asociat cu dieta ketogenică
Pishan Chang
a Center for Biomedical Sciences, School of Biological Sciences, Royal Holloway University of London, Egham, TW20 0EX, UK
Nicole Terbach
a Center for Biomedical Sciences, School of Biological Sciences, Royal Holloway University of London, Egham, TW20 0EX, UK
Nick Plant
b Centrul de toxicologie, Facultatea de Științe medicale și a sănătății, Universitatea din Surrey, Guildford, GU2 7XH, Marea Britanie
Philip E. Chen
a Center for Biomedical Sciences, School of Biological Sciences, Royal Holloway University of London, Egham, TW20 0EX, UK
Matthew C. Walker
c Departamentul de Epilepsie Clinică și Experimentală, Institutul de Neurologie, University College London, WC1N 3BG, Marea Britanie
Robin S.B. Williams
a Center for Biomedical Sciences, School of Biological Sciences, Royal Holloway University of London, Egham, TW20 0EX, UK
Abstract
Acest articol face parte din numărul special intitulat „Noi obiective și abordări ale tratamentului epilepsiei”.
Repere
► Acizii grași cu lanț mediu drept și ramificat au fost examinați pentru controlul convulsiilor in vitro. ► Specificitatea structurală a fost arătată pentru acești compuși. ► Efectele secundare au fost examinate pentru compușii activi de combatere a convulsiilor. ► Controlul convulsiilor in vivo, sedarea și neuroprotecția au fost prezentate pentru acești compuși. ► Acizii grași cu lanț mediu legați de dieta ketogenică MCT pot fi activi în controlul convulsiilor.
1. Introducere
Dieta ketogenică cu trigliceride cu lanț mediu (MCT) a oferit una dintre cele mai eficiente abordări terapeutice pentru copiii cu epilepsie rezistentă la medicamente (Kossoff și colab., 2009; Liu, 2008; Neal și colab., 2009; Rho și Stafstrom, 2012; Sills și colab., 1986b; Vining și colab., 1998). Cu toate acestea, utilizarea sa a fost limitată de o toleranță slabă, în special la adulți, crescând necesitatea dezvoltării unor noi terapii bazate pe această dietă. Dieta MCT determină o creștere a formării corpului cetonic, dar aceasta se corelează slab cu controlul convulsiilor (Likhodii și colab., 2000; Thavendiranathan și colab., 2000). De asemenea, provoacă acumularea de acizi grași cu lanț mediu în plasma sanguină (în special acizi octanoici și decanoici, Fig. 1 A) (Haidukewych și colab., 1982; Newport și colab., 1979; Sills și colab., 1986a), deși rolul acestor acizi grași, dacă este cazul, în controlul convulsiilor rămâne neclar.
Acidul valproic cu acizi grași cu lanț scurt (VPA, acid 2-propilpentanoic), este un medicament antiepileptic cu spectru larg utilizat în mod obișnuit, dar este sub-optim datorită numeroaselor efecte secundare: Cele două cele mai semnificative dintre acestea sunt teratogenitatea (Jentink și colab.)., 2010; Koren și colab., 2006), care a fost corelată cu inhibarea activității histone deacetilazei (Gottlicher și colab., 2001; Gurvich și colab., 2004; Phiel și colab., 2001), deși aici pot funcționa și alte mecanisme; și hepatotoxicitate (Lagace și colab., 2005; Stephens și Levy, 1992), potențial datorată efectelor asupra β-oxidării (Elphick și colab., 2011; Silva și colab., 2008). În plus, acizii grași cu structuri legate de VPA au fost, de asemenea, asociați cu proprietăți sedative semnificative, împiedicând adesea transpunerea în studii clinice (Bojic și colab., 1996; Keane și colab., 1983; Palaty și Abbott, 1995). Aceste efecte au influențat căutarea unor noi structuri de acizi grași cu potență crescută împotriva convulsiilor și cu un profil de efecte secundare mai bun decât VPA.
În căutarea unor noi tratamente de control al convulsiilor, un studiu recent a sugerat că acțiunea VPA implică modificarea fluctuației fosfoinozitolului în amiba socială Dictyostelium discoideum (Chang și colab., 2011). Pe baza acestui mecanism, un grup de acizi grași cu lanț mediu, incluzând atât compuși asociați cu dieta MCT, cât și o nouă familie de acizi grași ramificați înrudiți au fost identificați ca potențiale noi terapeutice pentru epilepsie. O mai bună înțelegere a acestor compuși ar putea, prin urmare, ajuta la producerea de tratamente mai eficiente pentru epilepsie.
În acest studiu, am investigat potența unei game de acizi grași cu lanț mediu drept și ramificat în controlul crizelor folosind un sistem model in vitro, permițând o dozare precisă a medicamentului, evitarea confundătorilor, cum ar fi bariera hematoencefalică și fluxul rapid, în comparație către VPA. Am folosit un model in vitro în care VPA la doze mari (2 mM) arată doar eficacitate parțială (Armand și colab., 1998) pentru a identifica compușii care sunt potențial superiori VPA. Apoi am evaluat compușii activi rezultați pentru inhibarea histonei deacetilazei și toxicitatea ficatului pentru a identifica doi acizi grași cu lanț mediu promițător pentru investigații suplimentare. Acești doi compuși au prezentat controlul convulsiilor dependente de doză în modelul in vitro (PTZ) și un control al convulsiilor mai puternic decât VPA in vivo, folosind un statut epileptic rezistent la medicamente (modelul de stimulare a căii perforante) (Holtkamp și colab., 2001). Mai mult, arătăm că unul dintre acești compuși provoacă mai puțină sedare și are un efect neuroprotector (potențial modificator al bolii) mai mare decât VPA. Datele noastre indică astfel o serie de acizi grași care prezintă o potență crescută în controlul convulsiilor și efecte secundare potențial reduse comparativ cu medicamentul antiepileptic disponibil în prezent, VPA.