Contribuții centrale și periferice la impactul hipertensiunii asociate obezității timpurii

Departamentul de farmacologie, Universitatea din Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia

Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Monash, Clayton, Victoria 3800, Australia

Departamentul de farmacologie, Universitatea din Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia

Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Monash, Clayton, Victoria 3800, Australia

Abstract

Impactul cardiovascular al obezității

Obezitatea este o problemă de sănătate a prevalenței în creștere pe fiecare continent și reprezintă o problemă majoră de sănătate publică. În timp ce multe studii indică faptul că obezitatea este un factor major de risc pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară, relația dintre obezitate și hipertensiune este neclară și ar putea reflecta factori genetici, de mediu, hormonali și hemodinamici (Redon, 2001).

Așa cum se arată în FIG. 1, alți hormoni circulanți și mediatori produși de țesutul adipos, au potențialul de a regla tensiunea arterială prin modularea tonusului vascular sau a volumului intravascular (Lyon și colab. 2003; Rajala & Scherer, 2003; Fruhbeck, 2004). Adipocitokinele, cum ar fi adiponectina, care este redusă în obezitatea umană, interleukina-6 (Il-6) și factorul de necroză tumorală α (TNF-α) eliberată din țesutul adipos, pot contribui la disfuncția endotelială, crescând astfel riscul de ateroscleroză și colab. 2003). În plus, enzima 11β-hidroxisteroid dehidrogenază tip 1 (11β-HSD1) și angiotensinogenul sunt exprimate de țesutul adipos și acestea pot juca un rol cheie în riscul cardiovascular asociat cu obezitatea viscerală. 11β - HSD1 transformă cortizonul în forma sa activă, cortizolul. Șoarecii transgenici care supraexprimă 11β - HSD1 în țesutul adipos au hipertensiune însoțită de acumularea de grăsime viscerală și rezistență la insulină și leptină (Masuzaki și colab. 2003).

Obezitatea este asociată cu modificări ale hormonilor și mediatorilor derivați din țesutul adipos, care pot afecta tensiunea arterială (TA) și funcția vasculară Activarea simpatică și disfuncția baroreceptorului au un impact asupra TA. Leptina din țesutul adipos, insulina și angiotensina II (AngII) poate crește activitatea simpatică, crescând astfel TA. 11β - hidroxisteroid dehidrogenază de tip 1 (11β - HSD1) derivat din adipoză promovează conversia cortizonului în cortizol activ. Reducerea adiponectinei derivate din adipoză și creșterea interleukinei 6 (IL-6) și a factorului de necroză tumorală α (TNF-α) ar favoriza ateroscleroza. Grelina poate influența reglarea TA, deoarece s-a demonstrat că exercită efecte depresive în SNC.

Obezitate la debutul adulților

Pentru a investiga legătura dintre obezitate și hipertensiune, laboratorul nostru a dezvoltat diete gustoase cu conținut ridicat de grăsimi pentru rozătoare care pot fi aplicate la vârsta adultă tânără, permițându-ne să examinăm consecințele cardiovasculare/metabolice ale supraalimentării voluntare (Hansen și colab. 2001, 2004). Grupuri de șobolani masculi (200 g) potrivite în funcție de greutate au primit chow standard (12% calorii sub formă de grăsime) sau o dietă foarte gustoasă în stil cafenea (constând din chow suplimentat, plăcinte cu carne, paste și prăjituri, 30% calorii ca grăsime; și colab. 2004). Animalele pot fi urmărite pentru diferite perioade de intervenție dietetică (Hansen și colab. 2001, 2004). Măsurătorile tensiunii arteriale prin pletismografie, precum și probele de sânge ale venei cozii, sunt luate la intervale regulate. În timp ce greutatea corporală, masa grasă și leptina plasmatică cresc imediat după implementarea dietei (Hansen și Morris, 2002), creșterea tensiunii arteriale devine evidentă doar după aproximativ 10 săptămâni. Nivelurile NPY hipotalamice au scăzut odată cu hrănirea cronică cu conținut ridicat de grăsimi și am observat corelații negative semnificative între NPY hipotalamic total și leptina plasmatică (Hansen și Morris, 2002).

Obezitate infantila

Obezitatea la copii este, de asemenea, în creștere în întreaga lume (Kohn & Booth, 2003; Slyper, 2004) și datele demografice sugerează că sunt implicate influențele de mediu care funcționează devreme în viață. Obezitatea infantilă este asociată cu hiperlipidemie ulterioară, intoleranță la glucoză și hipertensiune (Caprio și colab. 1996). Multe dintre consecințele cardiovasculare care caracterizează obezitatea la adulți sunt precedate de anomalii care încep în copilărie. Gestionarea obezității infantile și a consecințelor acesteia necesită înțelegerea schimbărilor fiziopatologice care stau la baza obezității cu debut precoce. La rozătoare, reducerea dimensiunii deșeurilor postnatal crește disponibilitatea alimentelor și este utilizată pentru a studia consecințele supranutriției timpurii (Plagemann și colab. 1999). În secțiunea următoare descriem studiile din laboratorul nostru în care am investigat consecințele metabolice și cardiovasculare pe termen lung ale supraalimentării preîncărcării, care până în prezent au fost puțin examinate.

Pe lângă examinarea impactului cronic al unei perioade scurte de supraalimentare (folosind ajustarea deșeurilor), am examinat și impactul supranutriției continue de la naștere, indus de dimensiunea redusă a așternutului urmată de o dietă bogată în grăsimi.

Modelarea obezității cu debut precoce

Reglarea deșeurilor

Metodele utilizate pentru modelarea supra-alimentației cu debut precoce sunt prezentate în Fig. 2. În ziua 1 de viață, puii de șobolan au fost ajustați la 3 (așternut mic) sau 12 animale masculi (așternut normal) cu greutăți corporale similare, pentru a induce supranutriție postnatală timpurie sau, respectiv, nutriție normală. Animalele din litiere mici erau semnificativ mai grele decât cele din litiere normale până în ziua 14 (41,1 ± 0,8 contra 32,9 ± 0,5 g,

Protocol experimental de intervenție nutrițională timpurie Mărimea așternuturilor este ajustată la 12 pui (martor) și 3 pui (supranutriți) pe mamă. La înțărcare, șobolanii au ad libitum acces la o dietă plăcută cu conținut ridicat de grăsimi (30% calorii sub formă de grăsime) sau o dietă standard de chow (12% calorii sub formă de grăsime). Greutatea corporală, aportul alimentar și tensiunea arterială sunt măsurate la intervale regulate și se analizează neuropeptida hipotalamică Y, hormonii plasmatici și mediatorii derivați de adipoză.