Când trebuie inițiat tratamentul în mielofibroză; Hematologie; Oncologie
Claire Harrison, MD
Consultant hematolog și director adjunct
Spitalul Guy’s și St Thomas ’
Londra, Regatul Unit
H&O Care sunt caracteristicile mielofibrozei?
CH Caracteristicile cardinale ale mielofibrozei cancerului de sânge sunt splenomegalie, fibroză în măduvă și fie proliferarea mieloidă, fie epuizarea mieloidă (Tabel). Mielofibroza reduce speranța de viață, precum și calitatea vieții. Este, în general, o boală a pacienților în vârstă. Mielofibroza se poate manifesta ca o tulburare primară și se poate dezvolta și după o tulburare mieloproliferativă cronică antecedentă, cum ar fi trombocitemia esențială sau policitemia vera.
O multitudine de simptome sunt asociate cu mielofibroza. Pacienții pot dezvolta toate simptomele așteptate cu insuficiența măduvei osoase, cum ar fi oboseala, sângerarea și riscul de infecție. Există, de asemenea, alte simptome care sunt mai specifice bolii. Simptomele legate de splina mărită includ dureri abdominale, sațietate timpurie și tulburări intestinale. Simptomele legate de modificările citokinelor sau vâscozitatea includ oboseala, durerea osoasă și pruritul, care este foarte frecvent.
Ca principiu general, simptomele devin mai răspândite și severe pe măsură ce boala progresează. Cu toate acestea, pacienții pot dezvolta oricare dintre aceste simptome în orice stadiu al bolii lor. Nu toate simptomele sunt prognostice. Există pacienți care au o boală în stadiu incipient din punct de vedere clinic, dar au o povară foarte severă a simptomelor bolii. De exemplu, un pacient cu boală cu risc scăzut poate experimenta prurit teribil timp de câteva ore pe zi sau poate fi foarte obosit și incapabil să lucreze.
H&O Cât timp trăiesc pacienții după un diagnostic de mielofibroză?
CH Speranța medie de viață este cuprinsă între 5 și 6 ani. Probabil că s-a îmbunătățit recent odată cu înțelegerea noastră despre patogeneza moleculară a mielofibrozei, dezvoltarea terapiilor țintite care permit inhibarea Janus kinazei (JAK) și utilizarea mai adecvată a transplantului de măduvă osoasă.
H&O Ce se știe despre mutațiile genetice la acești pacienți?
CH Dovezi din ce în ce mai mari arată că, la nivel biologic, boala se caracterizează prin anomalii ale traductorului de semnal JAK/activator de semnalizare a transcripției (STAT). La mulți pacienți, mielofibroza este determinată de mutații ale JAK2 sau exonul 9 al calreticulinei (CALR) gena.
Descoperirea seminală cu privire la mutațiile genetice în mielofibroză a avut loc în urmă cu aproximativ 10 ani, la laboratorul doctorului William Vainchenker, dr. JAK2 V617F mutația, care duce la activarea constitutivă a JAK2, sa dovedit a fi centrală în cascada de semnalizare. De atunci, au fost identificate și alte mutații. O serie de mutații au fost observate în domeniul transmembranar al virusului leucemiei mieloproliferative (MPL) gena, care este receptorul trombopoietinei. O descoperire mai recentă a identificat mutații care afectează CALR genă. Aceste mutații în JAK2, MPL, și CALR sunt cunoscute sub numele de mutații ale driverului fenotipic.
Aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți rămân negativi pentru aceste 3 mutații. Împrumutând un termen de la cancerul de sân, îi numim pe acești pacienți „triplu-negativi”. Din ce în ce mai mult, începem să înțelegem mai multe despre mutațiile din alte părți ale genomului care ar putea fi importante din punct de vedere prognostic. De asemenea, începem să apreciem cum să aplicăm aceste descoperiri clinic.
În prezent, starea mutației genetice nu are impact asupra monitorizării sau gestionării bolii. Se pare că testează alte mutații genetice (de exemplu, piepteni sexuali suplimentari precum 1, regulator transcripțional [ASXL1]) poate fi utilizat pentru a îmbunătăți ușor stratificarea prognostică.
H&O Care sunt componentele monitorizării bolii?
CH Componentele cheie ale monitorizării bolii sunt individualizate pentru fiecare pacient, în funcție de caracteristicile bolii și de severitate. La un capăt al spectrului, s-ar putea să văd un pacient o dată sau de două ori pe an, când fac o hemogramă, fac o examinare fizică și vizionez filmul de sânge. La celălalt capăt al spectrului, s-ar putea să văd un pacient în fiecare săptămână pentru a-și ajusta terapia, pentru a administra o transfuzie și pentru a rafina managementul după cum este necesar.
În prezent, mielofibroza diferă de leucemia mieloidă cronică prin faptul că pacienții nu sunt monitorizați prin evaluarea în serie a mutațiilor genetice sau a sarcinilor mutaționale. Cu toate acestea, în viitor, această strategie poate fi utilizată.
H&O Ce instrumente de prognostic sunt utilizate pentru stratificarea riscului la pacienții cu mielofibroză?
CH Sunt disponibile mai multe sisteme de scor prognostic. Cel mai frecvent este probabil Sistemul internațional de notare a prognosticului, care a fost introdus în 2009. Nucleul sistemelor de notare constă în 5 trăsături clinice principale: vârsta pacientului (65 de ani sau mai puțin față de 65 de ani); prezența sau absența anemiei; leucocitoză, în special numărul de alb mai mare de 25 × 10 9/L; și prezența exploziilor circulante care depășesc 1%. De asemenea, evaluăm prezența simptomelor specifice, în special febră, dureri osoase și transpirații nocturne. Alte considerații includ transfuzii de eritrocite, trombocitopenie și anomalii citogenetice specifice. Acest sistem de notare a fost modificat în timp. Dynamic International Prognostic Scoring System Plus încorporează informații de prognostic extrase din cariotip, număr de trombocite și stare de transfuzie. Mai recent, pe măsură ce înțelegerea noastră evoluează, am început să luăm în considerare diferite mutații și gene, cum ar fi ASXL1.
Acești factori sunt utilizați pentru a împărți pacienții în 4 grupuri de risc: scăzut, intermediar 1, intermediar 2 și ridicat. Pacienții tind să fie răspândiți uniform între aceste grupuri de prognostic.
Este dificil să se aplice cu precizie criteriile de prognostic la pacienții cu mielofibroză care rezultă din trombocitemie esențială sau policitemie vera și este necesară prudență atunci când se face acest lucru. Aceste criterii nu au fost validate la această populație de pacienți.
H&O Care sunt obiectivele tratamentului pentru pacienții cu mielofibroză?
CH Obiectivele tratamentului sunt individualizate pentru pacient. Din păcate, în majoritatea cazurilor, vindecarea nu este scopul. În prezent, singura terapie curativă este transplantul de măduvă osoasă, care se aplică unui număr mic de pacienți. La majoritatea pacienților cu mielofibroză, transplantul de măduvă osoasă este contraindicat din cauza bolii cauzate de boală sau a comorbidităților. Sistemele de evaluare prognostică sunt utilizate pentru a evalua dacă transplantul este o opțiune.
Indiferent dacă obiectivul este vindecarea, încercăm să identificăm fațetele individuale ale bolii care sunt cele mai importante pentru pacient. Deoarece boala este variabilă în fenotipul ei, aceste probleme pot fi foarte diferite. Exemplele includ pruritul, pierderea în greutate, durerea splinei și anemia.
H&O Care este abordarea curentă a tratamentului pentru pacienții cu mielofibroză?
CH Primul pas este să ne asigurăm că diagnosticul este corect, ceea ce va implica corelarea caracteristicilor clinice, de laborator și moleculare. Mai multe alte afecțiuni pot imita mielofibroza - exemple fiind sindromul mielodisplazic cu fibroză și leucemie mieloidă cronică.