Butiratul și propionatul protejează împotriva obezității induse de dietă și reglează hormonii intestinali gratuit
Hua V. Lin
1 Diabet și farmacologie in vivo, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Andrea Frassetto
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Edward J. Kowalik Jr.
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Andrea R. Nawrocki
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Mofei M. Lu
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Jennifer R. Kosinski
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
James A. Hubert
1 Diabet și farmacologie in vivo, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Daphne Szeto
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Xiaorui Yao
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Gail Forrest
1 Diabet și farmacologie in vivo, laboratoare de cercetare Merck, Rahway, New Jersey, Statele Unite ale Americii,
Donald J. Marsh
2 Evaluarea siguranței, Merck Research Laboratories, West Point, Pennsylvania, Statele Unite ale Americii,
Conceput și proiectat experimentele: HVL AF ARN DJM. Au efectuat experimentele: HVL AF EJK ARN MML JRK JAH DS XY. Analizate datele: HVL AF EJK DS XY GF. Am scris lucrarea: HVL DJM.
Abstract
Introducere
Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) sunt produși de microbiota în colon și în intestinul subțire distal din amidon rezistent, fibre dietetice și alte polizaharide slab digerabile într-un proces de fermentare [1]. Acetatul, propionatul și butiratul sunt SCFA predominante în lumenul intestinal la om și la rozătoare și sunt prezente la niveluri ridicate de mM [2]. Odată produse, SCFA sunt ușor absorbite de colonocite. Butiratul este utilizat în mare măsură de epiteliul colonic ca sursă de energie, iar propionatul este utilizat în principal de către ficat, unde o cantitate semnificativă de acetat intră în circulația sistemică și ajunge în țesuturile periferice. Pe lângă faptul că acționează ca surse de energie, SCFA sunt și molecule de semnalizare. Receptorii cuplați cu proteina G Receptorul liber al acidului gras 2 (FFAR2, GPR43) și FFAR3 (GPR41) au fost identificați ca receptori endogeni pentru SCFA. Acetatul activează preferențial FFAR2 in vitro; propionatul prezintă un agonism similar pe FFAR2 și FFAR3; și butiratul activează preferențial FFAR3 [3], [4].
În acest studiu, am examinat efectele SCFA asupra greutății corporale, a metabolismului glucozei și a hormonilor intestinali la șoarecii knockout de tip sălbatic și Ffar3. Arătăm că butiratul și propionatul suprimă consumul de alimente, protejează împotriva creșterii în greutate induse de dietă bogată în grăsimi și a intoleranței la glucoză și stimulează secreția hormonului intestinal predominant prin mecanisme independente de FFAR3. De asemenea, arătăm că FFAR3 nu este necesar pentru greutatea corporală normală și pentru homeostazia glucozei.
Rezultate
SCFA suprimă obezitatea indusă de dietă prin mecanisme distincte
Șoarecii slabi C57BL/6N în vârstă de trei luni au fost comutați la HFD conținând săruri de sodiu de butirat (5% g/g), propionat (4,3%) și acetat (3,7%) cu molaritate, timp de patru săptămâni. (A) Greutatea corporală a fost măsurată săptămânal, iar creșterea în greutate cumulată de patru săptămâni este exprimată ca procent din greutatea corporală inițială. (B) Testul oral de toleranță la glucoză a fost efectuat la șoareci la jeun peste noapte la patru săptămâni după trecerea dietei. Sunt prezentate nivelurile de glucoză din sânge și suprafața totală a glucozei sub curbă (ASC). (C, D) Nivelurile plasmatice ale insulinei și leptinei au fost determinate la șoareci la jeun peste noapte la patru săptămâni după trecerea dietei. Datele sunt medii ± SEM. N = 8. * P Figura 3A-C) și nivelurile ambilor hormoni s-au normalizat până la momentul inițial la șaizeci de minute după administrare (datele nu sunt prezentate). PYY a arătat, de asemenea, o creștere moderată în zece minute după administrarea orală de butirat (Figura 3D). Aceste modificări au fost asociate cu creșterea insulinei plasmatice și a amilinei (Figura 3E, F) la șoarecii tratați cu butirat, în concordanță cu stimularea celulelor β pancreatice de către incretine. Propionatul de sodiu a crescut semnificativ GIP, insulina și amilina, dar nu GLP-1 sau PYY. Un amestec SCFA care imită proporțiile endogene prezente în colon (acetat 260mpk, propionat 80mpk și butirat 60mpk) a provocat, de asemenea, o creștere modestă a GIP. În schimb, niciunul dintre hormonii examinați nu a fost modificat semnificativ de acetat de sodiu dozat fie la 400 mg/kg (Figura 3), fie la 300 mg/kg (molaritate potrivită cu provocarea cu butirat de sodiu, date neprezentate). În plus, acidul octanoic cu acid gras cu lanț mediu (OA) și acidul α-linolenic (LA) cu acid gras cu lanț lung nu au prezentat niciun efect semnificativ. Este demn de remarcat faptul că ordinea de rang a butiratului> propionatului> acetatului în stimularea peptidelor anorexigenice GLP-1, PYY și amilină este în concordanță cu efectele lor asupra inhibării consumului de alimente, butiratul fiind cel mai puternic (Figura 2A).
(AF) Șoarecii slabi C57BL/6N în vârstă de trei luni au fost postiti peste noapte și dozați oral cu soluție salină, butirat de sodiu, propionat de sodiu, acetat de sodiu, un amestec SCFA (65% acetat de sodiu, 20% propionat de sodiu, 15% butirat de sodiu), acid octanoic (OA) sau acid α-linolenic (LA), totul la 400 mg/kg greutate corporală. Nivelurile plasmatice ale GLP-1 total, GLP-1 activ, GIP, PYY, insulină și amilină au fost măsurate la 10 minute după administrare. CV intra-test% a fost sub 8,9% pentru toate imunoanalizele. Datele sunt medii ± SEM. N = 8. * P Figura 4A). Șoarecii au fost apoi comutați la HFD suplimentat cu butirat și propionat timp de opt zile. Atât butiratul, cât și propionatul au inhibat creșterea în greutate și aportul de alimente în eliminările Ffar3 în aceeași măsură ca la șoarecii de tip sălbatic (Figura 4B-D). Interesant, deși eliminările Ffar3 la controlul HFD nu au arătat nicio diferență în greutatea corporală în comparație cu colegii de tip sălbatic, au arătat o creștere modestă cu 9% a consumului de alimente (Figura 4E), în concordanță cu eficiența redusă a recoltei energetice din dieta raportată într-un eliminator separat Ffar3 linie [11].