Bolile folice, alcoolice și hepatice
Abstract
Boala hepatică alcoolică (ALD) este de obicei asociată cu deficiența de folat, care este rezultatul aportului redus de folat din dietă, al malabsorbției intestinale, al absorbției și depozitării hepatice reduse și al excreției urinare a folatului. Deficitul de folat favorizează progresia bolilor hepatice prin mecanisme care includ efectele sale asupra metabolismului metioninei cu consecințe pentru sinteza și stabilitatea ADN-ului și reglarea epigenetică a expresiei genice implicate în căile leziunii hepatice. Această lucrare trece în revistă patogeneza bolii hepatice alcoolice, cu accent deosebit pe modificările induse de etanol în metabolismul metioninei, care pot acționa în sinergie cu deficiența de folat pentru a reduce apărarea antioxidantă, precum și stabilitatea ADN, reglând în același timp mecanismele epigenetice ale expresiilor genetice relevante. De asemenea, examinăm dovezile actuale disponibile cu privire la tratamentele potențiale ale bolii alcoolice hepatice pe baza corectării anomaliilor în metabolismul metioninei și a reglării metilării expresiilor genetice relevante.
1. Alcoolismul cronic și bolile hepatice
2. Deficitul de folat în alcoolismul cronic: frecvență, cauze și efect potențial asupra ficatului
Incidența deficitului de folat în alcoolismul cronic
Cauzele deficitului de folat în alcoolismul cronic și ALD
În plus față de deficiența alimentară [15], există cel puțin patru motive stabilite pentru deficitul de folat în alcoolismul cronic, care sunt enumerate și discutate mai jos. Aceste cauze sunt legate de diferitele mecanisme ale homeostaziei folatului, care sunt ilustrate în Figura 1. Acestea includ digestia folatoilor pteroylpolglutamat dietetici (PteGlun) în forma lor monoglutamat (PteGlu) prin glutamat intestinal carboxipeptidaza II (GCPII), urmată de transferul PteGlu prin vena portă în ficat unde este transportat pe membranele bazolaterale ale hepatocitelor re-poliglutamilare intracelulară și depozitare ca PteGlun. După hidroliza intrahepatică ulterioară a stocării PteGlun în PteGlu metilat, folatul intră atât într-un ciclu de folat enterohepatic (EHFC) cu reabsorbție de 99%, cât și în circulația sistemică a folatului (SFC) pentru transport către toate celulele corpului. Rinichiul este un site de reglare ulterior, unde aproximativ 90% din PteGlu metilat este re-absorbit de celulele epiteliale tubulare proximale și restul de 10% excretat în urină în fiecare zi.
Folatul dietetic este predominant sub formă de pteroylpolglutamat (PteGlun) care este apoi hidrolizat pe marginea periei jejunale (J) de o anumită gamă carboxi peptidază (1) pentru a produce pteroymonoglutamyl folate (PteGlu) care este metilat și apoi transportat pe membranele enterocitelor de către purtătorul de folat redus (2) la vena portă. Transportul ulterior prin membranele hepatocitelor din ficat (L) este facilitat de purtătorul de folat redus (2), posibil împreună cu proteina de legare a folatului sau transportorul de folat cuplat cu protoni. În ficat, PteGlu este re-poliglutamat de o folilpoliglutamatesitetază intracelulară (3) în PteGlun pentru depozitare, apoi eliberat înapoi în PteGlu printr-o gamă glutamilhidrolază separată (4) și transportat atât în circulația enterohepatică a folatului (EHFC), fie în circulația sistemică a folatului (SFC) pentru transport la toate celulele corpului. Excreția urinară este reglată în rinichi (K) prin reabsorbție de aproximativ 90% de către purtătorul redus de folat pe celulele tubulare renale (2). În timp ce mai puțin de 1% din folat excretat în scaun din EHFC, aproximativ 10% din fondul de SFC este excretat zilnic de rinichi, necesitând înlocuirea cu folat din dietă.
Reducerea absorbției folatului de către intestinul subțire
Absorbție anormală a ficatului și stocare scăzută a folatului
Creșterea excreției urinare de folat
Pierderea folatului în urină a fost documentată la subiecții alcoolici cronici [36], șobolanii hrăniți cu etanol [37] și la maimuțele hrănite cu etanol cronic [38]. Excreția urinară de folat este guvernată de reabsorbția celulelor tubulare renale atât prin FBP, cât și prin RFC pe membranele frontale ale periei de celule tubulare tubulare [39]. Cu toate acestea, expunerea la etanol pe termen lung într-un model micropig al ALD nu a avut niciun efect asupra transportului acidului folic prin membranele izolate de margine tubulare renale izolate sau asupra expresiei RFC tubulare renală [26]. Un studiu mai recent in vitro al celulelor tubulare renale proximale umane a constatat o scădere a transportului 5-MTHF ca răspuns la expunerea pe termen scurt la etanol, în timp ce expunerea la etanol subcronic la șobolani a crescut expresia FBP și RFC tubular renal [40]. Aceste studii sugerează că excreția crescută de folat de urină este cauzată de expunerea acută la etanol, cu adaptarea ulterioară la alcoolismul cronic.
Efectele expunerii acute la etanol asupra nivelurilor de folat
În plus față de aceste cauze ale deficitului de folat în alcoolismul cronic, ingestia acută de alcool pare să aibă efecte imediate asupra nivelului de folat seric și asupra absorbției folatului tisular. Într-un experiment conceput pentru a măsura efectul acut al alcoolului asupra metabolismului folatului la voluntarii umani, nivelul folicului seric a scăzut în decurs de opt ore după etanolul oral sau intravenos, revenind rapid la normal după încetarea expunerii la alcool [41]. Într-un alt experiment uman, răspunsul hematologic la suplimentarea cu acid folic a fost întrerupt în mod repetat prin ingestia de etanol la un pacient anemic cronic și cu deficit de folat [42]. Mecanismele acestor fenomene rămân inexplicabile, deși ar putea fi legate de efectele etanolului acut asupra redistribuirii folatului circulant la ciclul enterohepatic [35] sau asupra creșterii excreției folatului de urină [40]. Alții au arătat că acetaldehida, metabolitul inițial al alcoolului, provoacă distrugerea oxidativă a 5-MTHF in vitro [43].
3. Metabolizarea metioninei dependentă de vitamine în sănătate, alcoolism și ALD
Consumul de alcool afectează căile metabolice ale metioninei descrise la diferite niveluri, iar deficiența de folat poate promova boala ficatului, limitându-i efectul ca substrat al metabolismului hepatic al metioninei. De exemplu, nivelurile de transcriere ale MS, BHMT, metionină adenozil transferază (MAT1A) și CβS au fost fiecare reduse în biopsiile hepatice de la pacienții cirotici, cu rezultate similare într-un studiu separat al biopsiilor de la pacienții cu steatohepatită alcoolică [50, 51]. În ALD, nivelurile SAM sunt de obicei reduse prin scăderea activităților acestor enzime, crescând astfel activitatea MTHFR pentru a crește 5-MTHF endogen și, în consecință, pentru a garanta nivelurile SAM [45].
Alcoolicii cronici prezintă în mod obișnuit niveluri reduse de vitamina B6, care au fost atribuite deplasării vitaminei din purtătorul de proteine de către acetaldehidă cu degradarea ulterioară de către fosfataze [52]. Deoarece vitamina B6 este cofactorul pentru două enzime de transsulfurare (Figura 2), consecința directă a deficitului de vitamina B6 este calea transsulfurării afectată cu acumularea de homocisteină. Un studiu pe 81 de pacienți cu ALD cu ciroză avansată a arătat niveluri plasmatice crescute de homocisteină și cistationină comparativ cu 55 de subiecți sănătoși, care ar putea fi atribuită unui efect al nivelurilor reduse de vitamina B6 asupra enzimelor lor de reglare (Figura 2) [53]. Studiul nostru ulterior a stabilit semnificația raportului α-aminobutirat/cistationină, care poate fi considerat un marker al activității cistationazei dependente de vitamina B6. Am comparat 40 de alcoolici cu dovezi clinice de boală hepatică, cărora li s-a făcut și o biopsie hepatică, cu 26 de alcoolici fără boală hepatică și 28 de subiecți sănătoși. Raportul α-aminobutirat/cistationină corelat cu severitatea fibrozei și a fost un predictor al prezenței ALD [10], demonstrând astfel rolul central al deficitului de vitamina B6 în progresia ALD.