Boala de depozitare a glicogenului cu debut tardiv tip II (boala Pompe) cu o mutație nouă A malaeziană
1 Departamentul de Neurologie, Spitalul General Kuala Lumpur, Jalan Pahang, 50586 Kuala Lumpur, Malaezia
2 Unitate de diagnostic molecular și proteine, Institutul de Cercetări Medicale (IMR), Jalan Pahang, 50586 Kuala Lumpur, Malaezia
3 Departamentul de genetică, Spitalul general Kuala Lumpur, Jalan Pahang, 50586 Kuala Lumpur, Malaezia
4 Departamentul de patologie, Universitatea din Malaya, Lembah Pantai, 50603 Kuala Lumpur, Malaezia
Abstract
Boala Pompe (deficit de acid maltazic, boală de depozitare a glicogenului tip II) este o tulburare autozomală recesivă cauzată de un deficit de acid lizozomal
1. Introducere
Boala de depozitare a glicogenului de tip II (boala Pompe) este o boală de depozitare lizozomală autozomală recesivă cauzată de un deficit de acid α-1,4-glucozidază (GAA; maltază acidă, EC; 3.2.1.20/3), care este o enzimă cheie în hidroliza glicogenului lizozomal în glucoză. Persoanele afectate vor avea o acumulare excesivă de glicogen în lizozomi și citoplasmă a tuturor țesuturilor, mai ales în mușchii scheletici. Boala Pompe are un spectru larg de prezentări clinice. Cele 3 forme clinice majore sunt debutul infantil, juvenil și adult. Forma infantilă se caracterizează prin miopatie proximală rapidă și cardiomiopatie. Insuficiențele respiratorii și cardiace sunt principalele cauze ale decesului în primii 2 ani de viață. În schimb, boala Pompe cu debut la adulți este o boală lent progresivă a miopatiei proximale cu creatin kinază crescută și implicarea ulterioară a mușchilor respiratori, rezultând insuficiență respiratorie. Implicarea cardiacă și complicațiile sale sunt rare [1, 2].
Deficitul de α-1,4-glucozidaza rezultă din mutații ale genei care codifică acidul α-1,4-glucozidază (gena GAA). Gena GAA este localizată pe cromozomul 17q25.2-q25.3, cu o lungime de aproximativ 20 kbp și constă din 20 de exoni [3]. Până în prezent, peste 300 de mutații ale genei GAA au fost descrise în baza de date a mutației bolii Pompe și în baza de date a mutației genelor umane (HGMD). Cu toate acestea, datele privind mutația genetică a bolii Pompe cu debut la adulți din Asia de Sud-Est, în special pacienții din Malaezia de origine chineză, sunt limitate. În această lucrare, prezentăm un caz de mutație nouă a bolii Pompe cu debut la adulți la un pacient chinez din Malaezia.
2. Raport de caz
O doamnă chineză în vârstă de 28 de ani a fost internată la serviciul de neurologie al spitalului Kuala Lumpur în decembrie 2005, cu slăbiciune musculară proximală progresivă pe o durată de 5 ani. Cu două săptămâni înainte de internare, avea o slăbiciune bilaterală a membrelor superioare și inferioare, cu toleranță redusă la efort și dificultăți de respirație, făcând-o incapabilă să meargă. Într-o zi, respirația ei s-a înrăutățit, necesitând o ventilație asistată. În acest moment, a fost tratată pentru o polineuropatie postinfecțioasă. Istoria familiei nu a dezvăluit vreo consanguinitate, iar istoria nașterii a fost de neînțeles. Este cea mai mică dintre cei trei frați.
Analiza moleculară a ADN-ului a relevat două mutații heterozigoice compuse la c.444C> G (p.Tyr14
) în exonul 2 și c.2238G> C (p.Trp746Cys) în exonul 16. Prima mutație la c.444C> G a arătat o schimbare de nucleotide la codonul 148 introducând un codon stop prematur. Această mutație perturbă îmbinarea normală și se prevede că va produce un acid trunchiat α-glucozidaza. Această mutație descrisă este o mutație nouă și nu a fost raportată anterior atât în HGMD, cât și în bazele de date despre mutația bolii Pompe. Analiza omologică a mutației noi a arătat că localizarea mutației la codonul 148 se află într-o regiune foarte conservată (Figura 3). A doua mutație la c.2238G> C determină o schimbare de la triptofan aromatic nepolar la cisteină alifatică polară la codonul 746 și se știe că afectează funcția enzimatică a acidului α-glucozidază [4] (vezi Figura 4).
Ea a început în regim alimentar bogat în proteine (1,2-1,5 g de proteine / kg/zi) cu fizioterapie continuă și sprijin de reabilitare. Din cauza slăbiciunii mușchilor respiratori și a parezei diafragmatice, a fost ventilată pe o durată totală de 9 luni. Acest lucru a fost complicat cu colapsuri pulmonare recurente. După 6 luni de regim alimentar bogat în proteine, a fost înțărcată cu succes din ventilator cu o traheostomie permanentă, suplimentată cu oxigen acasă folosind un concentrator. Puterea musculară a membrelor superioare s-a îmbunătățit la 5/5 pe scara MRC. Puterea musculară a gâtului și a membrelor inferioare proximale s-a îmbunătățit la 3-4/5 pe scara MRC. La descărcare de gestiune, a reușit să ambuleze fără ajutor pe distanțe scurte de 140 de metri în 6 minute și independent de activitățile zilnice de viață. Nivelul ei de creatin kinază a rămas ridicat la 691 U/L.
3. Discuție
Boala Pompe este o tulburare autozomală recesivă moștenită cauzată de o deficiență a enzimei lizozomale acid alfa-glucozidază (GAA). Expresia fenotipică apare atunci când ambele alele ale genei GAA adăpostesc o mutație patogenă și, în acest caz, așa cum se arată în analiza genetică, așa cum a fost descris mai devreme. Datele privind mutațiile genetice pentru debutul tardiv al bolii Pompe (copilărie, juvenil și adult) cu populația chineză sunt limitate, cu doar o mână de rapoarte din China [5] și Taiwan [4]. Majoritatea studiilor au analizat pacienții cu boală Pompe cu debut infantil. În acest caz, am identificat două mutații heterozigoice compuse într-un caz de boală Pompe severă cu debut tardiv, care a necesitat sprijin prelungit al ventilatorului la scurt timp după prezentare, care s-a îmbunătățit cu dieta bogată în proteine și terapia de substituție enzimatică (ERT).
Managementul actual al bolii Pompe cu debut la adulți este reducerea depunerii de glicogen în mușchiul scheletic prin modificarea dietei sau terapia de substituție enzimatică. Datele sunt disponibile pentru a susține utilizarea unei diete bogate în proteine în boala Pompe cu debut la adulți [11, 12]. Deficiența energetică subiacentă în boala Pompe produce o stare catabolică cronică cu potențialul de a afecta semnificativ funcția și conservarea mușchilor scheletici [13]. Acest aport scăzut de carbohidrați și proteine are ca scop reducerea catabolismului muscular, prevenind risipa de mușchi striat care compromite performanța fizică și duce la insuficiență respiratorie. Înainte de introducerea terapiei de substituție enzimatică, rezultatele terapiei cu conținut ridicat de proteine în boala Pompe cu debut la adulți au fost încurajatoare. Această dietă, în combinație cu exercițiile fizice programate, inversează acumularea de glicogen muscular și s-a dovedit că întârzie rata deteriorării clinice. S-a raportat că acest lucru este benefic și la pacienții cu insuficiență respiratorie [12]. Cu toate acestea, doar 25% din toți subiecții raportați au prezentat o îmbunătățire a funcției musculare sau respiratorii după o dietă bogată în proteine [14]. Acest lucru se datorează în principal respectării slabe a cantității mari de diete proteice necesare și consecințelor creșterii în greutate.