Autofagie și îmbătrânire Menținerea proteomului prin exerciții fizice și restricții calorice

Kurt A. Escobar

1 Departamentul de Kinesiologie, Universitatea de Stat din California, Long Beach, Long Beach, California,

menținerea

Nathan H. Cole

2 Departamentul Sănătate, Exerciții și Științe Sportive, Universitatea din New Mexico, Albuquerque, New Mexico,

Christine M. Mermier

2 Departamentul Sănătate, Exerciții și Științe Sportive, Universitatea din New Mexico, Albuquerque, New Mexico,

Trisha A. VanDusseldorp

3 Departamentul de Științe ale Exercițiilor și Managementul Sportului, Universitatea de Stat din Kennesaw, Kennesaw, Georgia,

Abstract

1. INTRODUCERE

Îmbătrânirea este un fenomen biologic caracterizat la nivel celular printr-o acumulare progresivă de proteine ​​disfuncționale și organite deteriorate. Acumularea și agregarea acestor componente defecte au ca rezultat perturbarea homeostaziei celulare, degenerarea progresivă și crește riscul de deces celular (Lopez-Otin, Blasco, Partridge, Serrano și Kroemer, 2013). În consecință, s-a propus că escaladarea defecțiunilor în procesele de reglementare necesare pentru întreținerea, repararea și schimbarea structurilor de proteine ​​și organite defecte este probabil să reprezinte o cauză primară a dezorganizării celulare cumulative asociate îmbătrânirii (Demontis și Perrimon, 2010; Zimmermann, Maiuri și Kroemer, 2015). Autofagia este o cale evolutivă conservată de menaj celular responsabilă de degradarea proteinelor pliate greșit și a organelor epuizate și sa demonstrat din ce în ce mai mult că joacă un rol major în menținerea homeostaziei celulare și influențarea duratei de viață și a longevității (Filfan și colab., 2017; 2015; Madeo, Tavernarakis și Kroemer, 2010). Capacitatea autofagică compromisă facilitează durata de viață redusă și îmbătrânirea prematură prematură în numeroase specii model (Alvers și colab., 2009; Hars și colab., 2007; Juhasz, Erdi, Sass și Neufeld, 2007; Kang, You și Avery, 2007; Toth și colab., 2008), în timp ce autofagia îmbunătățită a demonstrat că promovează longevitatea (Demontis și Perrimon, 2010; Eisenberg și colab., 2009; Pyo și colab., 2013; Simonsen și colab., 2008). Mai mult, activitatea autofagică pare să scadă în mod natural odată cu vârsta (Cuervo și Macian, 2014; Donati, Recchia, Cavallini și Bergamini, 2008; Mejias - Pena și colab., 2016), provocând astfel progresiv proteostaza și contribuind la acumularea de celule inutile. componente adesea asociate cu îmbătrânirea (Madeo și colab., 2015).

Calitatea proteinelor intracelulare depinde simultan de sinteza proteinelor (Salminen și Kaarniranta, 2009). Ca atare, degradarea componentelor citosolice de prisos și disfuncționale, așa cum se produce prin autofagie, reprezintă doar un aspect al acumulării de proteine ​​intracelulare, care este în cele din urmă echilibrat de elementele reglatoare care gestionează sinteza noilor proteine ​​celulare.

Ținta complexului 1 de rapamicină (TORC1; cunoscut sub numele de mTORC1 la speciile de mamifere) este o kinază reglatoare centrală care reglează creșterea celulară și sinteza proteinelor. Acest complex este stimulat de disponibilitatea nutrienților (adică aminoacizi), de stresul mecanic și de factorii de creștere (adică factorul de creștere asemănător insulinei 1 [IGF-1]) și este inhibat de lipsa de nutrienți, de stresul energetic și de polichidul macrociclic rapamicină (Chantranupong și colab., 2014; Jung, Ro, Cao, Otto și Kim, 2010; Meijer, Lorin, Blommaart și Codogno, 2015). Recent, activitatea TORC1 a fost legată de durata de viață și de procesul de îmbătrânire, prin care inhibarea căii TORC1 a fost constant observată pentru a spori longevitatea la modelele animale și celulare (Lamming, Ye, Sabatini și Baur, 2013; Pani, 2011; Xu, Cai, & Wei, 2014). În timp ce moderarea duratei de viață TORC1 a fost raportată într-o varietate de organisme model, mecanismele de bază nu au fost încă elucidate în mod convingător (Kaeberlein, 2013; Xu și colab., 2014). Cu toate acestea, s-a înțeles mult timp că TORC1 servește ca inhibitor al autofagiei și, prin urmare, s-a sugerat în continuare că autofagia reprezintă o legătură cheie între activitatea TORC1 și procesul de îmbătrânire (Pani, 2011; Wei, Zhang și Cai, 2013 Xu și colab., 2014). Calea TORC1 poate contribui apoi dual la acumularea dăunătoare a proteinelor citosolice observate în timpul îmbătrânirii, acționând atât prin reglarea ascendentă a sintezei proteinelor, cât și reglarea descendentă a degradării autofagice (Laplante și Sabatini, 2012; Xu și colab., 2014).

Restricția calorică (CR) s-a dovedit a fi o metodă fiabilă de extindere a duratei de viață și/sau moderator al bolii legate de vârstă prin modularea activității autofagice în numeroase specii model, de la drojdie la om (Bitto și colab., 2016; Morselli și colab. ., 2010; Most, Tosti, Redman și Fontana, 2016). În mod similar, exercițiile fizice regulate sunt cunoscute de mult timp pentru a promova îmbătrânirea sănătoasă și pentru a atenua bolile legate de vârstă (Booth, Roberts și Laye, 2012; Bouzid, Filaire, McCall și Fabre, 2015; Vina, Rodriguez-Manas, Salvador-Pascual, Tarazona ‐Santabalbina și Gomez - Cabrera, 2016). Deși mecanismele care stau la baza efectelor mediate de exercițiu asupra longevității nu au fost încă pe deplin înțelese, exercițiul influențează și activitatea autofagică și mTORC1 la rozătoare și modele umane (Halling, Ringholm, Olesen, Prats și Pilegaard, 2017; He, Bassik, și colab. ., 2012; Jamart, Benoit, și colab., 2012; Schwalm și colab., 2015). Mai mult, CR și exercițiile fizice își exercită efectele asupra autofagiei și asupra activității mTORC1 prin căi comune în rozătoare și modele umane (Egan și colab., 2011; Medina și colab., 2015; Ng și Tang, 2013; Tam și Siu, 2014; Watson și Baar, 2014). În timp ce efectele pe termen lung ale exercițiilor cronice asupra interacțiunii dintre aceste sisteme proteostatice și longevitate nu au fost încă caracterizate, efectele robuste ale exercițiului fizic asupra procesului de îmbătrânire pot fi în mare parte oglindite pe cele ale CR, având în vedere rolurile lor modulatorii comune în autofagie și Activitatea mTORC1. Această revizuire va discuta literatura actuală referitoare la autofagie și activitatea mTORC1 la procesul de îmbătrânire și va evidenția dovezile efectelor CR și ale exercițiilor fizice asupra acestor căi de reglementare, precum și implicațiile asociate pentru îmbătrânirea sănătoasă a omului.

2. MĂSURAREA ȘI ÎMBĂTRÂNIREA: AUTOFAGIE - EFECTE MEDIATE

O scădere legată de vârstă a activității proteolitice generale a fost observată într-o gamă largă de organisme, iar acumularea progresivă a proteinelor deteriorate odată cu vârsta a fost documentată pe larg (Demontis și Perrimon, 2010; Liang și Jung, 2010; Martinez-Lopez, Athonvarangkul, & Singh, 2015; Rajawat și Bossis, 2008). Mai mult, o scădere naturală a funcției autofagice a fost raportată în mai multe organe și țesuturi specifice odată cu înaintarea în vârstă și a fost observată la mai multe specii model, inclusiv la mamifere (Donati și colab., 2008; Martinez-Lopez și colab., 2015; Mejias-Pena și colab., 2016; Phadwal și colab., 2012). Pierderea degenerativă a activității autofagice în celulele în vârstă este probabil să constrânge din ce în ce mai mult capacitatea celulei de a susține o proteomă și o populație organelă sănătoasă, contribuind la o pierdere progresivă a funcției celulare și, în cele din urmă, la precipitarea morții celulare (Cuervo & Macian, 2014; Rubinsztein, Marino și Kroemer, 2011). Deși mecanismele care stau la baza deteriorării crescânde a funcției autofagice în celulele îmbătrânite rămân slab înțelese, scăderea expresiei Atg la nivelul ARNm și proteine ​​a fost implicată ca un factor care contribuie (Carames, Taniguchi, Otsuki, Blanco și Lotz, 2010; Lipinski și colab. ., 2010; Rubinsztein și colab., 2011). De asemenea, s-a raportat că proteinele auxiliare necesare pentru inducerea autofagiei, cum ar fi Sirtuin 1 (SIRT1), prezintă o expresie similar redusă în celulele în vârstă, concomitent cu autofagia diminuată (de Kreutzenberg și colab., 2010; Rubinsztein și colab., 2011). În prezent, rămâne neclar dacă aceste scăderi în Atgs și/sau ținte de semnalizare în amonte sunt sursa principală a defecțiunii autofagice dependente de vârstă (Martinez-Lopez și colab., 2015; Rubinsztein și colab., 2011), așa cum a fost și ea a sugerat că scăderea autofagiei bazale poate fi cel puțin parțial mediată de excesul de activitate TORC1 (Lee și colab., 2010; Pani, 2011; Xu și colab., 2014).