Articolul complet Poly (I C) și CpG-ODN au combinat aerosolizarea pentru a trata metastazele pulmonare și a contracara

Cercetări originale

Articol complet
Cifre și date
Referințe
Suplimentar
Citații
Valori
Reimprimări și permisiuni
PDF

Abstract

Abrevieri

oligodeoxinucleotide care conțin motive CpG

Introducere

Studii recente efectuate la șoareci au arătat că agonistul TLR3 Poly (I: C) poate converti macrofagele asociate tumorii pulmonare (TAM) de la suporterii tumorilor (M2) la cei cu proprietăți tumorale (M1). 9, 10 Conversia este legată de semnalizarea Poly (I: C) prin adaptorul TICAM-1/TRIF pentru a induce expresia genelor legate de M1 în TAM, spre deosebire de alți agoniști TLR, care activează o cale de semnalizare dependentă de MyD88. Mai mult decât atât, agoniștii TLR3 pot declanșa, de asemenea, un răspuns imun înnăscut 11, 12 și s-a dovedit că induce activitate antitumorală atunci când este utilizat singur sau în combinație cu un vaccin anti-cancer. 13-17 Astfel, agoniștii TLR3 livrați cu aerosoli ar putea îmbunătăți răspunsul antitumoral imun înnăscut indus de CpG-ODN chiar și în prezența unui microambient tumoral imunosupresor.

Aici, am evaluat administrarea cu aerosoli a CpG-ODN combinat cu Poly (I: C) pentru eficacitatea sa în blocarea simultană a imunosupresiei induse de TAM și menținerea activării continue a celulelor imune înnăscute în tratamentul metastazelor pulmonare experimentale cu melanom B16 Aerosolizarea CpG-ODN/Poly (I: C) a fost, de asemenea, evaluată în combinație cu dacarbazină, un agent alchilant utilizat ca standard terapeutic la pacienții cu melanom metastatic inoperabil.

Rezultate

Aerosolizarea CombinedPoly (I: C) și CpG-ODN reduce numărul de macrofage asociate tumorilor care secretă arginază și IL-10

Așa cum s-a observat anterior pentru agonistul TLR9 CpG-ODN7, agonistul TLR3 aerosolizat Poly (I: C) a ajuns în spațiul bronhoalveolar și a recrutat celule imune ale șoarecilor C57BL/6 (5-10 șoareci în aceeași cutie de aerosoli), după cum a demonstrat creștere semnificativă a macrofagelor F4/80 + CD11c- și a celulelor dendritice în suspensii obținute după digestia enzimatică a plămânilor șoarecilor tratați cu poli (I: C) comparativ cu șoarecii tratați cu soluție salină FIG. 1 ).

Publicat online:

Pe lângă blocarea conversiei TAM la fenotipul M2, tratamentul Poly (I: C) a demonstrat recent că promovează maturarea celulelor supresive derivate din mieloide (MDSC), celule imature adesea crescute în gazde purtătoare de tumori, făcându-le competente pentru celula NK activare. Într-adevăr, incubația celulelor CD11b + Gr1 + MDSC tratate cu poli (I: C) cu celule NK a indus reglarea în sus a expresiei CD69 pe suprafața celulei NK și a crescut producția lor de interferon-γ. 10 Rezultatele noastre au indicat faptul că combinația poli (I: C) cu CpG-ODN aerosolizat a extins semnificativ frecvența celulelor DX5 + în infiltratele tumorilor pulmonare și a crescut activitatea lor citotoxică împotriva celulelor tumorale B16. Astfel, activarea celulelor NK ar putea depinde de un efect direct al CpG-ODN aerosolizat asupra celulelor NK indus de blocarea macrofagelor supresive, dar și de un efect indirect al Poly (I: C) asupra celulelor NK prin inducerea celulei NK -activarea moleculelor pe MDSC prezente în microambientul tumoral.