Aromataza, cancerul de sân și obezitatea sunt o interacțiune complexă
Abstract
Obezitatea a fost asociată cu o expresie anormal de ridicată a enzimei aromatază în sân, creșterea producției locale de estrogen și predispoziția la hiperplazie mamară și cancer. Adipozitatea crescută la femeile aflate în postmenopauză poate declanșa căi de semnalizare care induc expresia aromatazei. În fibroblastele adipoase mamare, producția crescută de TNF poate induce promotorul distal de aromatază, în timp ce producția locală crescută de PGE2 poate induce regiunea promotorului proximal. Revizuim aici mecanismele care controlează expresia genei aromatazei în țesutul adipos al sânului și interacțiunile paracrine dintre celulele epiteliale mamare maligne și fibroblastele adipoase din jur. Caracterizarea sistematică a acestor căi de semnalizare va facilita identificarea potențialelor ținte medicamentoase pentru a reduce selectiv expresia aromatazei și producția excesivă de estrogen, cu beneficii terapeutice.
Relația dintre obezitate și estrogen
La nivelul sânului, celulele epiteliale benigne sau maligne se află în contact cu capilarele căptușite cu celule endoteliale, fibroblastele adipoase nediferențiate, cunoscute și sub numele de preadipocite și adipocitele mature umplute cu lipide [17]. Aromataza, un membru al superfamiliei citocromului P450, este enzima responsabilă de etapele cheie în sinteza estrogenilor [9]. Aromataza este exprimată în mai multe țesuturi, inclusiv fibroblaste adipoase nediferențiate și tumori mamare, dar nu este exprimată în adipocite mature [9,18]. O masă mult crescută de țesut adipos mamar la femeile obeze poate crește local producția de estrogen în sân, pur și simplu din cauza unui număr mai mare de fibroblaste care exprimă aroma tazei [9]. În plus față de acest efect de masă, expresia aromatazei pe unitate de țesut adipos sau celulă poate crește, de asemenea, odată cu creșterea în greutate.
Estrogenul, un produs al enzimei aromatazei din țesutul adipos, a fost suspectat de mult timp ca hormonul responsabil pentru creșterea riscului de cancer mamar la femeile obeze aflate în postmenopauză. De fapt, cel mai eficient tratament hormonal al cancerului de sân postmenopauză a fost utilizarea inhibitorilor aromatazici care blochează activitatea aromatazei în sân și periferie, reducând astfel cantitatea de producție locală de estrogen - care, la rândul său, ajută la suprimarea recurenței țesutul tumoral al sânului [19]. O problemă esențială și nerezolvată a fost contribuția relativă a țesutului adipos al sânului, comparativ cu țesutul adipos subcutanat la alte zone ale corpului, la formarea estrogenului care contribuie la creșterea riscului și creșterii cancerului mamar. Studiile epidemiologice au sugerat că nivelurile ușor crescute de estrogen din sânge venos ar putea reprezenta o parte a legăturii dintre obezitate și incidența cancerului de sân [20]. Cu toate acestea, studiul randomizat al inițiativei de sănătate a femeilor, efectuat recent, demonstrând o posibilă reducere a riscului de cancer mamar la femeile aflate în postmenopauză cărora li s-a administrat înlocuire hormonală numai estrogenă, a contestat rolul nivelurilor ușor crescute de estrogen circulant în riscul de cancer mamar [15,16].
Mecanisme de supraexprimare a aromatazei în cancerul de sân care răspunde la estrogeni
O singură genă codifică aromataza, enzima cheie pentru biosinteza estrogenului, a cărei inhibare elimină în mod eficient producția de estrogen. Astăzi, inhibitorii aromatazei sunt cele mai eficiente tratamente endocrine pentru cancerul de sân care răspunde la estro-xsgen [28]. Mai multe studii clinice randomizate cap la cap publicate din 2000 au demonstrat superioritatea inhibitorilor de aromatază față de antagonistul estradiolului tamoxifen în tratamentul cancerului de sân [19,29-35]. Astfel, inhibarea formării estrogenului este terapeutic mai eficientă decât blocarea acțiunii sale. Ovarele, testiculele, țesutul adipos, pielea, hipotalamusul și placenta, toate exprimă aromatază, fiziologic [36]. În schimb, țesutul adipos al sânului care poartă o tumoare supra-exprimă aromataza, ducând la o supraproducție locală de estrogen care exercită efecte tumorigene paracrine și intracrine [36]. Deși regiuni promotore similare ale aromazei pot fi activate în țesuturile normale și patologice, mecanismele de reglare celulară și transcripțională sunt extrem de diverse și specifice celulei [9,37]. Acest lucru a condus la o investigație detaliată a mecanismelor care stau la baza supraexprimării aromatazei în fiecare țesut într-un efort de a defini ținte moleculare specifice pentru dezvoltarea de noi terapii [9,38].
Promotori utilizați alternativ, distribuiți într-o regiune de reglare de 93 kb în amonte de o regiune comună de codificare, controlează expresia aromatazei în mod diferit în gonade, țesut adi-pus, os, creier, piele, ficat fetal și placentă [39]. Până în prezent, la om au fost găsiți zece promotori alternativi, inclusiv I.1, I.2 în placentă, I.4 în țesutul adipos și piele, I.5 în țesuturile fetale, Dacă în creier, I.7 în celulele endoteliale, I.6 în os, I.3 în țesutul adipos și PII în gonade (Figura 1) [9]. Un set distinct de factori de transcripție reglează fiecare promotor într-o manieră de semnalizare specifică și țesut specific.
Structura genei CYP19A1. Gena umană CYP19A1 (aromatază) este transcrisă în direcția de la telomer la centromerul cromozomului 15 și conține aproximativ 10 promotori nativi folosiți alternativ, care îi reglează expresia parțial specific țesutului. Activarea fiecărui promotor transcrie pe specii de ARNm care conține o regiune specifică 5'-netradusă (5'-UTR), care servește ca semnătură a promotorului respectiv. Alte cinci gene (TLN2, CGNL1, MAPK6, TMOD3 și DMXL2) grupate în ordine tandem se află lângă aromatază la aspectul său telomeric. Inversiunile sau delețiile heterozigoice schimbă direcția promotorilor acestor gene și a 5’-UTR-urilor lor și le mută în amonte de gena aromatazei. Acești promotori criptici supraexprimă în mod necorespunzător aromataza în mai multe țesuturi umane și provoacă exces de estrogen. Cea mai frecventă manifestare este creșterea feminină a țesutului mamar la băieții tineri (ginecomastie prepubertală) (vezi [40] pentru detalii suplimentare).