Anticorpii de designer luptă împotriva cancerului prin legarea celulelor imune de celulele tumorale Știința AAAS

De Jocelyn Kaiser May. 28, 2020, 14:00

Amy Boland a trecut prin multe urcusuri și coborâșuri de când a observat bulgări sub brațele sale în urmă cu 12 ani și a aflat că are cancer al sistemului limfatic. Timp de aproximativ 6 ani, chimioterapia convențională a ajutat la micșorarea tumorilor limfomului, dar au început să crească din nou. O succesiune de alte terapii împotriva cancerului, inclusiv un transplant de măduvă osoasă și o clasă de medicamente numite inhibitori ai punctelor de control, au eșuat sau au adus doar o ușurare temporară. Într-un efort elaborat, medicii i-au recoltat celulele T, au proiectat acele celule imune pentru a-i ucide limfomul și le-au infuzat înapoi în corpul ei. Cancerul a dispărut, dar 2 ani mai târziu a revenit. „Nimic nu funcționa cu adevărat”, spune oncologul Stephen Schuster de la Universitatea din Pennsylvania (UPenn).

Așadar, în octombrie 2018, Boland s-a alăturat unui studiu clinic testând un alt mod de a valorifica sistemul său imunitar pentru a ucide celulele tumorale. Ideea studiului, pe care Schuster îl conduce, a fost să folosească o frânghie moleculară cunoscută sub numele de anticorp bispecific pentru a lega celulele T naturale de celulele tumorale, astfel încât războinicii imuni să atace. La fel ca celulele T proiectate pe care le primise mai devreme, perfuziile experimentale o făceau uneori suficient de bolnavă pentru a petrece câteva nopți în spital. Dar anticorpul a trimis-o rapid în remisie. Astăzi, la mai mult de 1 an de la renunțarea la medicamentul Roche, mosunetuzumab, Boland, acum în vârstă de 60 de ani, pare a fi lipsit de cancer și duce o viață normală. „Mă simt foarte bine. Sunt atât de recunoscătoare ”, spune ea.

Studiul în curs de desfășurare Boland a participat la titluri în decembrie 2019. La o ședință a Societății Americane de Hematologie, Schuster a raportat că anticorpul a micșorat tumorile cu limfom non-Hodgkin cu creștere rapidă la 46 din 124 de pacienți la care alte tratamente au eșuat. Pentru unii dintre acești oameni, cum ar fi Boland, eșecurile includ modificarea celulelor imune pentru a ataca cancerul. Acele celule proiectate, cunoscute sub numele de celule T ale receptorului antigenului himeric (CAR), au obținut rezultate remarcabile în unele tipuri de cancer. Cu toate acestea, la aceeași întâlnire, datele dintr-un mic studiu clinic au sugerat că un anticorp bispecific ar putea funcționa la fel de bine și asupra mielomului, un alt cancer de sânge. Anticorpii bispecifici pentru cancer sunt „superhot”, spune Janice Reichert, director executiv al Societății Anticorpilor, care le-a urmărit dezvoltarea.

Acesta este punctul culminant al unui fierbere lentă. Oamenii de știință au lucrat la medicamente pentru cancerul bispecific de zeci de ani, iar primul succes clinic a venit în urmă cu 12 ani. Rezultatul a început terenul pentru o vreme, dar alte terapii, inclusiv celulele T CAR, au evoluat înainte, în parte, deoarece anticorpii de combatere a cancerului s-au dovedit a fi dificil de proiectat și de produs. Dar companiile au făcut ca aceste medicamente proteice să fie mai sigure și mai puternice. Variantele sunt testate în zeci de studii clinice, în speranța că pot rivaliza sau depăși celulele proiectate.

„În cazul în care anticorpii bispecifici pot face ceea ce pot face celulele T CAR, acest lucru ar reprezenta un mare progres” și o „schimbare potențial fundamentală”, a declarat hematologul Johns Hopkins Medicine, Robert Brodsky, la o avanpremă de presă pentru ședința unde a prezentat Schuster. Un avantaj major al anticorpilor bispecifici este că pot fi produși în masă în avans. Celulele T CAR, în schimb, trebuie pregătite pentru fiecare pacient cu cancer. Acest proces este costisitor și, pentru unii pacienți foarte bolnavi, durează prea mult.

Acei jucători noi în imunoterapie nu sunt încă panaceu. Pentru unele tipuri de cancer de sânge, anticorpii bispecifici nu oferă pacienților remisiile de lungă durată observate adesea cu celulele T CAR. Așa cum s-a întâmplat cu celulele T CAR, mai mulți pacienți au murit în cadrul testelor de testare a anticorpilor bispecifici, posibil din cauza răspunsurilor imune suprazeloase provocate de medicamente. Și anticorpii bispecifici se pot dovedi mai puțin eficienți împotriva tumorilor solide, cum ar fi cele ale colonului și plămânilor, decât împotriva cancerelor de sânge și limfă - un dezavantaj împărțit cu celulele T CAR. „Există o mulțime de întrebări deschise. Dar este, de asemenea, un domeniu care se mișcă rapid și o mulțime de oameni cu adevărat deștepți lucrează la el ", spune Paul Carter, cercetător în anticorpi la Genentech, o filială Roche.

Anticorpii au o istorie lungă ca tratament pentru cancer. Proteinele în formă de Y sunt în mod normal luptători cu agenți patogeni, care se prind de un antigen - o proteină sau un pic de unul - pe viruși, bacterii sau alți microbi. Legarea, care are loc la vârfurile Y, poate dezactiva și elimina direct un agent patogen sau poate semnala sistemul imunitar să-l atace. Cercetătorii în domeniul cancerului au învățat mai întâi să exploateze acel sistem natural făcând multe copii ale unui anticorp specific care se fixează pe un antigen unic pentru un anumit cancer. Acest lucru marchează cancerul pentru distrugerea de către componente ale sistemului imunitar, altele decât celulele T. Unele dintre cele mai eficiente și mai bine vândute medicamente pentru cancer sunt astfel de anticorpi monoclonali, inclusiv medicamentul pentru cancerul de sân trastuzumab, mai cunoscut sub numele de Herceptin.

Noile strategii anticanceroase înrolează celulele T. Celulele tumorale pot părea suficient de străine pentru ca organismul să „antreneze” uneori aceste celule pentru a le ataca. Dar celulele T CAR, modificate pentru a transporta un receptor care vizează un antigen al celulelor canceroase, pot oferi un răspuns mai puternic. Inhibitorii punctului de control, medicamente care eliberează frânele moleculare care pot împiedica celulele T, pot, de asemenea, să stimuleze atacul celulelor T.

Celulele T CAR infuzate

Terapia cu anticorpi bispecifici

Terapia cu celule T CAR

Celulă tumorală vizată

Sângele pacientului extras

Producția de celule T CAR

Pumn combinat Un anticorp bispecific are două brațe: unul care se poate lega de o proteină de suprafață, CD3, pe o celulă T și un al doilea care se leagă de un marker tumoral sau antigen. Medicamentul bispecific atrage cele două tipuri de celule împreună pentru a induce un atac de celule T, în care distruge celula tumorală secretând toxice. enzime numite granzime și perforine.

Enzime distrugătoare de celule (granzime și perforine)

Membrana celulelor T

Membrana celulelor canceroase

Galeria de design Brațele anticorpilor tipici au vârfuri identice (albastru deschis) care se pot lega de o tumoare. Anticorpii bispecifici care înrolează celulele T au, de asemenea, un situs de legare (albastru închis) pentru celulele imune. Variantele includ un angajator de celule T bispecific (BiTE), căruia îi lipsește o tulpină; un anticorp „2 + 1” care are două situri care leagă același antigen tumoral; și un trispecific, care leagă două proteine de suprafață diferite pe o celulă T.

Tratamente duelante Anticorpii bispecifici sunt medicamente oferite intravenos. Acesta este un tratament mai simplu decât celulele T ale receptorului antigen himeric (CAR), realizat prin recoltarea celulelor T din sângele pacientului, proiectându-le să aibă receptori pentru un antigen tumoral, crescând celulele și infuzându-le înapoi în pacient.

Anticorpii bispecifici oferă o a treia modalitate de valorificare a celulelor T. La mijlocul anilor 1980, cercetătorii în domeniul cancerului au început să proiecteze anticorpi care aveau două sfaturi - unul asociat cu un antigen al celulelor canceroase și celălalt cu o proteină de suprafață a celulelor T numită CD3. Ideea a fost de a lega direct celulele T de celulele tumorale, ignorând astfel nevoia ca celulele T să învețe să atace un cancer. „Imită ceea ce se întâmplă în mod natural, dar avantajul este că poți angaja toate celulele T”, nu doar cei instruiți să atace tumora, spune Dirk Nagorsen, vicepreședinte și cercetător în domeniul cancerului la Amgen. În 1985, câmpul a fost galvanizat de două rapoarte din Nature că un astfel de anticorp „bispecific” ar putea distruge celulele canceroase dintr-un vas; studiile au arătat în curând că acești anticorpi ar putea micșora tumorile la șoareci.