Anticorpi monoclonali pentru tratamentul hipercolesterolemiei
Lauren Kreimer, candidat la doctorat 2016
Eric B. Hoie, farmacist
Profesor asociat de cabinet farmaceutic
Kimberley J. Begley, RPh, PharmD
Profesor asistent de cabinet farmaceutic
Shana L. Castillo, PharmD, MBA, RPh
Profesor asistent de cabinet farmaceutic
Karen K. O'Brien, BS Pharm, PharmD, RPh
Profesor asistent de cabinet farmaceutic
Școala Universității Creighton de Farmacie și Profesii în Sănătate
Omaha, Nebraska
US Pharm. 2016; 41 (2): 17-20.
REZUMAT: Concentrațiile de colesterol la mulți pacienți cu hipercolesterolemie familială sunt slab controlate în ciuda modificărilor dietetice și a terapiei farmacologice maxime. Concentrațiile crescute de proprotein convertază subtilisină/kexin tip 9 (PCSK9) contribuie la concentrații crescute de colesterol LDL (LDL-C) la acești pacienți. S-a demonstrat că anticorpii monoclonali, care inhibă PCSK9, reduc semnificativ LDL-C la cei cu hipercolesterolemie familială. Doi anticorpi monoclonali aprobați recent - evolocumab și alirocumab - sunt injectați subcutanat fie săptămânal, fie lunar și au demonstrat profiluri de siguranță favorabile, pe lângă eficacitatea în scăderea LDL-C. Un al treilea anticorp monoclonal este investigat în prezent. Sunt necesare studii pe termen lung pentru a determina eficacitatea acestor agenți noi în prevenirea bolilor cardiovasculare.
Boala cardiovasculară (BCV) este principala cauză de deces la nivel global și reprezintă aproximativ o treime din toate decesele din Statele Unite. 1,2 Concentrațiile ridicate de LDL-colesterol (LDL-C) sunt un factor de risc bine cunoscut pentru dezvoltarea BCV. Statinele, terapia curentă la alegere pentru scăderea LDL-C, sunt indicate pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare. 3 Statinele au un profil de siguranță favorabil, un cost relativ scăzut și capacitatea de a reduce riscul LDL-C și CVD. 3
fundal
Colegiul American de Cardiologie/American Heart Association (ACC/AHA) și Asociația Națională a Lipidelor (NLA) au publicat fiecare orientări pentru tratamentul dislipidemiei. 3.4 Ambele linii directoare recomandă ca inițierea tratamentului să se bazeze pe prezența factorilor de risc pentru BCV aterosclerotică (ASCVD); cu toate acestea, acestea diferă în ceea ce privește obiectivele de tratament pentru LDL-C. Orientările ACC/AHA nu recomandă obiectivele tratamentului LDL-C, în timp ce NLA recomandă un obiectiv LDL-C de 5
În ciuda terapiei maxime de scădere a lipidelor cu statine, inhibitori ai absorbției colesterolului, niacină și sechestranți ai acidului biliar, mulți pacienți au încă LDL-C crescut și rămân la risc pentru progresia bolilor cardiovasculare. Unii dintre acești pacienți pot avea o afecțiune moștenită, hipercolesterolemie familială, implicând mutații într-o varietate de gene care controlează concentrațiile enzimei proprotein convertază subtilizină/kexin tip 9 (PCSK9). Persoanele cu concentrații mai ridicate de PCSK9 au concentrații mai ridicate de LDL-C. 7 Pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) au un nivel inițial de LDL-C cuprins între 200 și 400 mg/dL, în timp ce cei cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH) pot avea concentrații de LDL-C> 600 mg/dL. 8 Cu concentrațiile LDL-C atât de mari, chiar și o reducere de 50% față de valoarea inițială oferită de o statină de intensitate ridicată poate lăsa în continuare pacienții cu riscuri cardiovasculare.
Concentrațiile LDL-C circulante sunt parțial afectate de numărul de receptori LDL (LDLR) de pe suprafața celulei, precum și de concentrațiile PCSK9. Cu cât numărul de LDLR pe suprafața celulei este mai mare, cu atât mai mult LDL-C este eliminat din circulație. Deoarece LDL-C leagă receptorul, complexul este interiorizat, permițând celulei să utilizeze colesterolul nou obținut. LDLR este apoi reciclat înapoi la suprafața celulei. În schimb, concentrațiile plasmatice crescute de PCSK9 duc la concentrații mai mari de LDL-C prin interferarea cu reciclarea LDLR, ceea ce facilitează degradarea LDLR-urilor. 9 Odată ce PCSK9 leagă porțiunea extracelulară a LDLR, complexul LDLR-PCSK9 este interiorizat și vizat pentru degradarea lizozomală. 10 Deoarece receptorii LDL-C sunt eliminați de la suprafață, sunt disponibili mai puțini receptori pentru îndepărtarea LDL-C circulant din plasmă.
Doi inhibitori PCSK9 au fost aprobați recent și un al treilea agent este în prezent investigat. Acești agenți sunt anticorpi monoclonali, care vizează PCSK9 circulant prin recunoașterea porțiunii de legare a PCSK9 care interacționează în mod normal cu LDLR. 9 Inhibarea PCSK9 previne degradarea LDLR-urilor, permițând eliminarea mai multor LDL-C din circulație. 7 Acești anticorpi monoclonali (evolocumab, alirocumab și bococizumab) inhibă interacțiunea dintre PCSK9 și LDLR. Doza recomandată pentru toți cei trei agenți este listată în TABELUL 1.