Antiandrogen - o prezentare generală a subiectelor ScienceDirect

Termeni asociați:

  • Flutamidă
  • Testosteronul
  • Acetat de ciproteronă
  • Hormoni
  • Enzime
  • Metaboliți
  • Toxicitate
  • Mutaţie
  • Hormon luteinizant
  • Receptoare de androgeni

Descărcați în format PDF

subiectelor

Despre această pagină

Reproducerea masculină

Mecanisme de acțiune a anti-androgenilor asupra AGD masculin

Termenul anti-androgen și AGD sunt strâns legate. Termenul „anti-androgen” este folosit pentru a descrie o clasă de compuși care se opun acțiunii hormonilor androgenici steroizi. Utilizările farmacologice ale anti-androgenilor au început în anii 1960, când acești compuși au fost prescriși pentru prima dată pentru tratarea afecțiunilor dependente de androgen. Abia în anii 1990, termenul a fost folosit pentru a caracteriza un compus antropogen din mediu cu acțiune endocrină. În același deceniu, studiile efectuate la șobolani au arătat că AGD este sensibil la anti-androgeni, reflectând acțiunea androgenă în timpul vieții fetale (Gray și colab., 1999). Această cercetare a fost urmată de descoperirea că AGD reflectă expunerea la androgen fetal numai într-o anumită „fereastră de programare a masculinizării” (Welsh et al., 2008).

Principii

34.2.2.2 Fungicide dicarboximide (Vinclozolin și Procymidone)

În studiile situate în urma observării tumorilor celulare Leydig la șobolani expuși procymidona, un fungicid dicarboximid înrudit, s-a arătat, de asemenea, că se leagă de receptorul androgen de șobolan și șoarece într-un studiu declanșat de observarea hiper-gonadotropismului după 2 săptămâni de expunere alimentară (Hosokawa și colab., 1993). Nivelurile de hipofiză LH au crescut după 2 săptămâni de expunere la 700 ppm la șobolan și 5000 ppm la șoarece. Creșteri mai mici, nesemnificative ale testosteronului seric și ale LH au fost observate la ambele specii la concentrații mai mari de expunere. Analiza Scatchard a legării de receptorul androgen de prostată la șobolani și șoareci a arătat că procimidona avea mai puțin de 0,07% din afinitatea de legare a dihidrotestosteronului. Această afinitate a fost similară cu cea a flutamidei și este suficientă pentru a produce același spectru de fenotipuri ca și la descendenții masculi expuși la vinclozolin și pentru a inhiba activitatea transcripțională indusă de dihidrotestosteron în celulele CV-1 cotransfectate cu receptorul androgen uman și o genă reporter luciferază. (Gray și colab., 1999b; Ostby și colab., 1999). In vivo, procimidona pare să aibă aproximativ jumătate din potența vinclozolinului.

Neuroendocrinologie

Blocarea foarte limitată a androgenilor totali realizată numai cu un anti-androgen

Deoarece un anti-androgen utilizat singur poate, cum ar fi castrarea, să prezinte efecte ușor detectabile asupra PSA seric și, de asemenea, din punct de vedere clinic, datorită sensibilității deosebit de ridicate a cancerului de prostată la privarea de androgen, este important să ne amintim că, în cel mai bun caz, administrarea unui anti-androgenul singur poate bloca doar parțial androgenii, lăsând astfel o cantitate importantă de DHT liberă pentru a stimula creșterea cancerului de prostată și metastaza.

De fapt, datele obținute din studiile de fază III au arătat că monoterapia zilnică cu 150 mg bicalutamidă oferă un rezultat de supraviețuire similar, și uneori inferior, cu cel observat numai cu castrare la pacienții cu boală avansată local (fără metastaze) (Iversen și colab., 2001; Iversen și colab., 2000; Tyrrell și colab., 1998; Wirth și colab., 2004). Doza de 50 mg de bicalutamidă, pe de altă parte, sa dovedit a fi net inferioară castrării (Bales și Chodak, 1996). Din păcate, doza zilnică de 50 mg de bicalutamidă utilizată singură este doza aprobată în Statele Unite, Canada și în majoritatea celorlalte țări. În Japonia, doza aprobată este de 80 mg.

Deoarece, după cum sa menționat mai sus, 40-50% dintre androgeni sunt lăsați în prostată după castrare (Fig. 4 C), două concluzii sunt evidente. În primul rând, atunci când este utilizat în asociere cu castrarea medicală sau chirurgicală, bicalutamida trebuie utilizată la doza zilnică de 150 mg pentru a bloca eficient acțiunea a 40-50% din androgeni rămași în prostată după castrare. Pe de altă parte, monoterapia cu o doză zilnică de 150 mg frunze de bicalutamidă, cum ar fi castrarea, aproximativ 40-50% din androgeni liberi să continue să stimuleze AR, indicând astfel necesitatea de a bloca simultan secreția de androgeni testiculari de către un agonist GnRH sau orhiectomie. În consecință, deși utilizarea unui anti-androgen nesteroidian singur oferă unele avantaje în ceea ce privește efectele secundare, în special pierderea libidoului și disfuncția sexuală în comparație cu castrarea, un anti-androgen singur este doar o terapie parțială a cancerului de prostată cu riscul consecințelor negative asupra supraviețuirii.

Este relevant să menționăm că nu a fost observată o progresie a PSA de până la 7 ani la pacienții cu cancer de prostată localizat sau local avansat care au primit CAB cu un agonist GnRH și 250 mg flutamidă de 3 ori pe zi (Labrie, Cusan, Gomez, Belanger și Candas, 1999). Astfel de rezultate sunt destul de diferite de datele obținute în urma monoterapiei cu bicalutamidă la doza de 150 mg pe zi (Wirth și colab., 2004), unde progresia clinică a avut loc deja la 8,5% dintre pacienți la 5,3 ani de urmărire, în timp ce 14,0% au avut a progresat în grupul placebo (p Labrie și colab., 2002; Labrie și colab., 1999).