Alimentație limitată în timp pentru prevenirea și gestionarea bolilor metabolice cronice
Amandine Chaix
1 Laborator de biologie de reglementare, Institutul Salk pentru Studii Biologice, La Jolla, California 92037, SUA;
Emily N.C. Manoogian
1 Laborator de biologie de reglementare, Institutul Salk pentru Studii Biologice, La Jolla, California 92037, SUA;
Girish C. Melkani
2 Programul de biologie moleculară și Institutul Inimii, Departamentul de Biologie, Universitatea de Stat din San Diego, San Diego 92182, California, SUA
Satchidananda Panda
1 Laborator de biologie de reglementare, Institutul Salk pentru Studii Biologice, La Jolla, California 92037, SUA;
Abstract
Ceasurile moleculare sunt prezente în aproape fiecare celulă pentru a anticipa schimbările recurente și previzibile zilnice, cum ar fi disponibilitatea ritmică a nutrienților și pentru a adapta funcțiile celulare în consecință. În același timp, căile de detectare a nutrienților pot răspunde la dezechilibrul acut al nutrienților și pot modula și orienta metabolismul, astfel încât celulele să se poată adapta optim la disponibilitatea în scădere sau în creștere a nutrienților. Ritmurile circadiene organismale sunt coordonate de ritmuri comportamentale, cum ar fi ciclurile de activitate - odihnă și hrănire - post pentru a orchestra temporar o secvență de procese fiziologice pentru a optimiza metabolismul. Cercetările de bază în ritmurile circadiene s-au concentrat în mare măsură pe funcționarea oscilatorului circadian molecular autosustenabil, în timp ce cercetarea în știința nutriției a dat informații despre răspunsurile fiziologice la lipsa calorică sau la macronutrienți specifici. Integrarea acestor două domenii în concepte noi care pot fi acționate în momentul consumului de alimente a condus la practica emergentă a consumului limitat de timp. În această paradigmă, aportul caloric zilnic este limitat la o fereastră consistentă de 8-12 ore. Această paradigmă are beneficii omniprezente asupra mai multor sisteme de organe.
INTRODUCERE
Calitatea și cantitatea nutriției sunt determinanți bine acceptați ai sănătății. Cu toate acestea, progresele recente în domeniul ritmurilor circadiene au condus la ideea că momentul zilei în care alimentele sunt ingerate afectează greutatea corporală, compoziția corpului, reglarea glucozei, homeostazia lipidelor, microbiomul intestinal, funcția cardiacă, inflamația, somnul și, în general, sănătate (90). Fluctuația zilnică în absorbția, asimilarea nutrienților, interconversia substratului și utilizarea oferă un sprijin tot mai mare acestui concept (Figura 1).
Rolurile extinse ale ceasului circadian în reglarea echilibrului nutrițional și energetic, de la comportament la molecule. Ceasul principal controlează ritmurile zilnice în activitate - odihnă și hrănire asociată - comportamente de post. În consecință, funcțiile metabolice oscilează între digestia nutrienților și stocarea energiei în timpul sațietății și între excreția nutrienților și mobilizarea energiei în timpul foametei. Acest echilibru nutrițional și energetic angajează mai multe organe pentru a asigura digestia și excreția echilibrate (de exemplu, glandele salivare, pancreasul, tractul digestiv, microbiomul, ficatul) și stocarea și utilizarea echilibrată a energiei (de exemplu, ficatul, mușchiul, țesutul adipos). Secreția enzimelor și a hormonilor digestivi, precum și a peristaltismului intestinal variază, de asemenea, în timpul zilei. La nivel molecular, ritmurile metabolice sunt asociate cu oscilații zilnice în activitatea rețelelor genetice, expresia proteinelor, modificări posttranslaționale, nivelul metaboliților și starea redox. Ceasul principal și ceasurile periferice joacă roluri critice în coordonarea temporală zilnică a acestor procese.
Ritmurile circadiene sunt
Ritmuri de 24 de ore în procesele biologice care sunt produse de ceasurile circadiene endogene. Ceasul circadian la animale se bazează pe un circuit autonom de transcripție celulară - traducere, format din aproape o duzină de factori de transcripție și peste 50 de proteine accesorii (90). Ceasul circadian reglează utilizarea nutrienților la nivel celular prin factori de transcripție a ceasului care modulează expresia multor gene din aval implicate în utilizarea nutrienților și, la nivel comportamental, reglează și ingestia, prin ritmuri circadiene în activitate - cicluri de odihnă și ritmul dependent în hrănire - post (9). Hrănirea și postul sunt, de asemenea, cunoscute pentru a activa acut căile de detectare a nutrienților care acționează atât la nivel transcripțional, cât și posttranscripțional pentru a menține homeostazia nutrienților celulari și organici (24).
Ceasul CIRCADIAN MOLECULAR
Mecanismele de măsurare a timpului circadiene sunt prezente în aproape toate regiunile cerebrale și organele periferice implicate în metabolismul nutrienților, inclusiv foamea, digestia, absorbția, interconversia substratului, utilizarea și depozitarea, detoxifierea și excreția (Figura 1).
La nivel molecular, ritmurile circadiene apar dintr-un circuit de feedback autonom celular condus de factorii de transcripție bHLH (helix-loop-helix de bază) -PAS BMAL1 (cunoscut și ca ARNTL sau MOP3) și CLOCK, sau omologul CLOCK NPAS2 simplitate, această revizuire utilizează CLOCK/BMAL1, atunci când se referă la toate formele heterodimere). În acest circuit, heterodimerii CLOCK/BMAL1 se leagă de elementele țintă ale cutiei E (CACGTG) prezente în regiunile promotor din perioada (PER1 și PER2) și genele criptocrom (CRY1 și CRY2) pentru a activa transcrierea lor. La rândul lor, proteinele PER și CRY se heterodimerizează pentru a inhiba activitatea CLOCK/BMAL1, producând astfel
Ritmuri de 24 de ore în transcrierea PER și CRY. În plus, CLOCK/BMAL1 și PER/CRY generează transcrierea ritmică a claselor ROR și REV-ERB ale receptorilor de hormoni nucleari, ale căror acțiuni opuse asupra promotorului BMAL1 au ca rezultat o
Ritm de 24 de ore în transcrierea BMAL1 (revizuit în 97, 117). Această oscilație auto-susținută persistă în absența oricăror indicii de sincronizare externă, cum ar fi hrana sau lumina, oferind astfel organismului un sistem de sincronizare intrinsec (Figura 2).
De la oscilații circadiene moleculare la ritmuri zilnice în regulatorii metabolici. (a) Reprezentarea buclei de nucleu autonome circadian transcripțional - buclă de feedback translațional. Activatorii sunt descriși în albastru și represorii în roșu. (b) Schema vârfului zilnic al componentelor ceasului (expresia ARN mesager), a regulatorilor metabolici ai ficatului (activitatea căii) și a hormonilor (nivel seric) atât la primatele diurne, cât și la oameni și la șoareci și șobolani nocturni. Abrevieri: AKT, protein kinaza B; AMPK, proteină kinază activată cu adenozină monofosfat; CREB, proteină de legare a elementului de răspuns ciclic al adenozinei monofosfat; Ccg: gene controlate de ceas; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere; SREBP, un element regulator al sterolului care leagă proteina.