60 de ani de metformină folosesc o privire asupra trecutului și o privire asupra viitorului SpringerLink
Anul acesta marchează 60 de ani de la prima utilizare clinică a metforminei pentru diabet. De la începuturi mici (și în ciuda unui istoric oarecum verificat), metformina este recomandată în prezent ca agent de scădere a glucozei pe cale orală de primă linie în majoritatea, dacă nu în toate, ghidurile clinice privind tratamentul diabetului de tip 2. Poate ca o reflectare a acestui fapt, metformina a fost prescrisă pentru 83,6% dintre persoanele cu diabet de tip 2 din Marea Britanie în 2013 [1]. Între timp, în SUA, metformina a fost al optulea medicament cel mai frecvent prescris în mod constant din 2008 până în 2012 [2], numărul prescripțiilor crescând de la 51,6 milioane în 2008 la 61,6 milioane în 2012. Metformina și gliclazida sunt singurele două medicamente care scad glucoza pe cale orală. agenți pe lista modelului OMS de medicamente esențiale [3]. Cum a ajuns acest medicament la o astfel de poziție de comandă și este justificată utilizarea atât de răspândită?
Dacă terapia farmacologică este cu adevărat necesară în plus față de măsurile de stil de viață, specialiștii în diabet și persoanele cu diabet zaharat de tip 2 doresc medicamente eficiente pentru reducerea nivelului de glucoză din sânge, ușor de luat, de preferință are o administrare o dată pe zi, nu are pe termen scurt sau lung efecte secundare, nu prezintă risc de hipoglicemie, nu provoacă creșterea în greutate și este accesibil la nivel mondial. În plus, medicamentul ideal ar aborda fiziopatologia de bază a diabetului de tip 2 și ar avea valoare adăugată în ceea ce privește reducerea factorilor de risc non-glicemici și a incidenței complicațiilor micro- și macrovasculare ale diabetului. Cum se potrivește metformina cu aceste cerințe?
Dar metformina și greutatea corporală? Clinicienii subliniază adesea efectele de scădere în greutate ale metforminei, dar o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo sugerează că pierderea medie în greutate cu metformină este de 1,1 kg [9]. Metformina are un avantaj clar față de sulfoniluree, ceea ce duce la o creștere în greutate de 2-3 kg. Cu toate acestea, în comparație cu efectele de scădere a glicemiei și de reducere a greutății analogilor peptidului-1 (GLP-1) de tip glucagon și a inhibitorilor de sodiu-glucoză cotransportor 2 (SGLT2), metformina nu pare să ofere niciun beneficiu suplimentar în greutate [10] .
Deci, în general, în metformină am încercat și am avut încredere în medicamente care îndeplinesc unele dintre criteriile noastre pentru un medicament bun pentru diabet, cel puțin modest. Acest lucru se întâmplă în special în comparație cu cealaltă clasă de agenți de scădere a glucozei bine stabiliți, sulfonilureele. Cu toate acestea, vor reuși clasele mai noi de agenți care scad glucoza să bată metformina din piedestalul său înalt? În prezent, aceste medicamente sunt mult mai scumpe decât metformina, iar siguranța lor pe termen lung nu este încă clară, deci sunt recomandate în general ca agenți de linia a doua sau a treia pentru tratamentul diabetului de tip 2. Există totuși posibilitatea ca pe măsură ce se acumulează date și experiență clinică, acestea să înlocuiască metformina și să devină terapie de primă linie, cel puțin pentru unii indivizi cu diabet de tip 2.
Rolul central al metforminei în gestionarea diabetului de tip 2 este cu atât mai remarcabil cu cât, chiar și după 60 de ani, încă nu înțelegem pe deplin mecanismul său de acțiune. Faptul că inhibă gluconeogeneza hepatică este probabil fără îndoială, dar nu este clar modul în care o face. Dacă alte acțiuni asupra tractului gastro-intestinal și poate chiar pe axul intestin-creier-ficat sunt mai importante, este foarte dezbătut [11]. Mai mult, lipsesc dovezile că metformina modifică de fapt procesul de bază al bolii diabetului zaharat. În principal pe baza studiului randomizat al studiului din Marea Britanie asupra prospectivului diabetului (UKPDS) și a rezultatelor deschise de urmărire, credem că metformina reduce incidența bolii macrovasculare cel puțin la persoanele obeze [12, 13], dar nu suntem siguri dacă acest lucru este pur un efect de scădere a glucozei sau dacă metformina are alte efecte pleomorfe. Pentru analogii GLP-1 și inhibitorii SGLT2, există dovezi preliminare ale beneficiilor cardiovasculare pentru agenții individuali din fiecare clasă [14,15,16]. Sunt așteptate mai multe date de la alți agenți din ambele clase.
Metformina nu face excepție de la actuala modă pentru reutilizarea medicamentelor vechi pentru aplicații noi. Este utilizat pe scară largă în gestionarea sindromului ovarului polichistic (SOP), dar este justificată această utilizare? Mai mult, după recunoașterea faptului că riscul apariției unor tipuri de cancer crește în cazul diabetului de tip 2, atenția sa îndreptat asupra efectelor agenților care scad glucoza asupra cancerului. Studiile observaționale au sugerat că mortalitatea legată de cancer a fost mai mică la persoanele cărora li s-a prescris metformină în comparație cu cei care au luat insulină sau sulfoniluree [17]. În ciuda mai multor meta-analize care sugerează contrariul (că metformina nu reduce riscul de cancer sau mortalitatea [18, 19]), în prezent se depune mult efort studiilor in vitro și in vivo care explorează potențialele mecanisme de acțiune și efectele biologice ale acestui medicament asupra prevenirea și tratamentul cancerului. Metformina este, de asemenea, promovată din ce în ce mai mult ca medicament anti-îmbătrânire [20]. Câtă substanță este în acest hype?
Pentru a marca această 60 de ani de la prima utilizare clinică a metforminei în diabet, Diabetologie a comandat o serie de articole despre multe dintre aceste aspecte controversate și în evoluție ale metforminei. Pe lângă furnizarea unei revizuiri critice a dovezilor actuale, autorilor noștri li sa cerut să privească spre viitor și să speculeze unde ne-ar putea duce călătoria metforminei.
Seria noastră începe cu o introducere a medicamentului de către Clifford Bailey [21], care își prezintă istoria pe bază de plante, urmărind-o până la Galega officinalis, care a fost indicat pentru prima dată în tratarea simptomelor asociate diabetului în 1772. Bailey descrie cum abia în 1957 un medic pe nume Jean Sterne a trezit din nou interesul pentru metformină. El a remarcat faptul că flumamina (clorhidratul de metformină) a fost capabilă să scadă glicemia la pacienții cu gripă (la care acest medicament era utilizat ca agent anti-gripal). Plecând să investigheze farmacodinamica compușilor pe bază de guanidină, Sterne „a tradus potențialul de scădere a glucozei din sânge al metforminei într-o realitate terapeutică”. Motivat de aceste descoperiri, cercetările între 1960 și 1980 au verificat eficacitatea acestui medicament pentru scăderea glicemiei, cu puține dovezi ale implicațiilor serioase de siguranță, rezultând ca acest medicament să fie etichetat în cele din urmă terapia „optimă” în diabetul de tip 2.
În ciuda faptului că metformina ocupă primul loc în ierarhia agenților care scad glucoza, rămân multe întrebări cu privire la mecanismele de acțiune a metforminei. Efectele metforminei asupra ficatului sunt raportate pe scară largă, reducând gluconeogeneza hepatică și îmbunătățind sensibilitatea la insulină. În revizuirea lor, Rena și colegii [22] discută impactul metforminei asupra funcției mitocondriale și a activității AMPK în ficat, precum și efectele independente de AMPK. În plus, autorii evidențiază un rol critic mai recent stabilit pentru intestin în acțiunile metforminei, cu metformină care modifică metabolismul glucozei în intestin, suprimând producția hepatică de glucoză prin diafragmă hepatică - intestinală și modificând microbiomul intestinal.
Sanchez-Rangel și Inzucchi [23] abordează locul ierarhic al metforminei în terapia clinică. Acestea prezintă date care indică eficacitatea metforminei pentru scăderea nivelului de glucoză în diabetul de tip 2, atât ca monoterapie, cât și în combinație cu alți agenți. În această cohortă, medicamentul nu pare să crească riscul de hipoglicemie și este neutru în greutate, având în același timp beneficii cardiovasculare potențiale. Autorii nu ignoră efectele adverse legate de acest medicament, discutând abordările clinice luate pentru a evita efectele secundare. În cele din urmă, ei recunosc că, deși s-au efectuat multe studii medicamentoase pe fondul terapiei cu metformină, unele terapii noi nu au fost testate față în față împotriva metforminei. Prin urmare, ei se întreabă cum va rezolva această biguanidă împotriva noilor agenți care scad glucoza viitoare în tratamentul diabetului de tip 2.