Vindecarea întârziată a fracturilor și creșterea adipozității calusului într-un model murin C57BL6J

Centrul de Afiliere pentru Cercetări Musculo-Scheletice, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii, Școala de Medicină și Stomatologie, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii

Centrul de afiliere pentru cercetări musculo-scheletice, Universitatea din Rochester Medical Center, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii

Centrul de Afiliere pentru Cercetări Musculo-Scheletice, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Patologie și Medicină de Laborator, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii

Centrul de Afiliere pentru Cercetări Musculo-Scheletice, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Biostatistică și Biologie Computațională, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii

Centrul de afiliere pentru cercetarea musculo-scheletică, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Ortopedie și Reabilitare, Centrul Medical al Universității din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii, Departamentul de Inginerie Biomecanică, Universitatea din Rochester, Rochester, New York, Statele Unite ale Americii

Matthew L. Brown,
Kiminori Yukata,
Christopher W. Farnsworth,
Ding-Geng Chen,
Hani Awad,
Matthew J. Hilton,
Regis J. O'Keefe,
Lianping Xing,
Robert A. Mooney,
Michael J. Zuscik

Cifre

Abstract

Introducere

Vindecarea afectată și neunirea fracturilor scheletice reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, cu morbiditate agravată la pacienții cu diabet zaharat (DM). DM este răspândită în întreaga lume și afectează aproximativ 25,8 milioane de adulți din SUA, cu> 90% având DM de tip 2 legată de obezitate (T2DM). În timp ce vindecarea fracturilor în DM de tip 1 (T1DM) a fost studiată folosind modele animale, nu a fost încă efectuată o investigație privind vindecarea întârziată la un model animal de T2DM.

Metode

Șoarecii masculi C57BL/6J la vârsta de 5 săptămâni au fost plasați fie pe o dietă slabă de control, fie pe o dietă experimentală bogată în grăsimi (HFD) timp de 12 săptămâni. O fractură de tibie deschisă mid-diafizară a fost indusă la vârsta de 17 săptămâni și un ac spinal a fost utilizat pentru fixarea intra-medulară. Șoarecii au fost sacrificați în zilele 7, 10, 14, 21, 28 și 35 pentru tomografie micro-computerizată (μCT), histomorfometrie bazată pe histologie și analize moleculare și teste biomecanice.

Rezultate

Șoarecii hrăniți cu HFD au prezentat o greutate corporală crescută și o toleranță redusă la glucoză, ambele caracteristice T2DM. În comparație cu șoarecii martor, șoarecii hrăniți cu HFD cu fracturi de tibie au arătat semnificativ (p 90% din toți pacienții cu diabet zaharat [10]. Pacienții cu T2DM, care anterior a fost denumit diabet non-insulino-dependent (NIDDM) sau diabet cu debut la adulți, au niveluri ridicate de glucoză din sânge secundare insensibilității la insulină și deficit relativ de insulină. Important, deși T2DM are și o componentă genetică, a fost asociat mai mult cu obezitatea și consumul unei diete bogate în grăsimi, bogată în grăsimi nesaturate. oportunitatea de a atenua incidența, prevalența și povara societală a T2DM în general.

Modelele de rozătoare de vindecare a fracturilor în diabet s-au concentrat asupra T1DM, care a fost fie cauzată de o distrugere autoimună a celulelor β pancreatice, fie a fost indusă prin administrarea de streptozotocină (STZ) către aceste celule. Studiile de reparare a fracturilor la aceste modele de T1DM au condus la descoperirea mai multor defecte la nivel de țesut care modifică programul normal de vindecare osoasă. Vindecarea normală a oaselor implică recrutarea și proliferarea populațiilor de celule stem la locul leziunii, angajamentul condrogen și diferențierea cartilajului, formarea osului țesut și remodelarea calusului mediată de osteoclast [11], [12] [11], [12]. În T1DM, există dovezi privind scăderea proliferării celulelor progenitoare [13] - [17], scăderea conținutului de cartilaj calus [13], [14], [17], [18], resorbție prematură a cartilajului [13], [18], [19], scăderea conținutului osului calos [14] - [16], [20], [21] și repararea biomecanic inferioară [14] - [17], [20]. Mai multe grupuri au demonstrat că administrarea de insulină sistemică suficientă pentru a obține un control strict al glucozei a salvat proliferarea celulelor progenitoare, conținutul osului calos și rezistența biomecanică [15], [16], [20]. Alternativ, administrarea de insulină intramedulară a salvat scăderea proliferării celulare, a procentului de cartilaj, a procentului osos și a rezistenței mecanice care caracterizează fractura calusului la șobolanii diabetici [14].

Chiar dacă T2DM este o afecțiune mult mai răspândită și în creștere în comparație cu T1DM, evenimentele tisulare și moleculare care afectează vindecarea fracturilor în T2DM nu au fost investigate. Aici, pentru prima dată, examinăm vindecarea fracturii tibiei la un șoarece alimentat cu diete bogate în grăsimi, un model clasic de T2DM. Rezultatele noastre demonstrează că dereglarea metabolică în acest model este asociată cu repararea defectuoasă a fracturii, care este distinctă de cea observată în T1DM și este probabil legată de o creștere aberantă a adipocitelor în calusul fracturii la șoareci cu T2DM.