Un studiu de toxicitate orală cu doză repetată de 90 de zile a clorhidratului de Yonkenafil la câinii Beagle Insight Medical
1 Institutul Materia Medica, Academia Chineză de Științe Medicale și Beijing Union Medical College, Beijing, PR China
2 Spitalul pentru femei și copii, Universitatea Qingdao, Qingdao, PR China
* Autor corespondent: Chang Liu
Institutul Materia Medica, chineză
Academia de Științe Medicale și Beijing
Union Medical College, Beijing, PR China.
Tel: 86-18553263607
E-mail: [e-mail protejat]
Data primirii: 03 mai 2017; Data acceptată: 16 mai 2017; Data publicării: 23 mai 2017
Citare: Liu C, Jin H, Yu B și colab. Un studiu de toxicitate orală cu doză repetată de 90 de zile a clorhidratului de Yonkenafil la câinii Beagle. J Științe biomedicale. 2017, 6: 3. doi: 10.4172/2254-609X.100067
Abstract
Clorhidratul de Yonkenafil, un nou inhibitor sintetic al fosfodiesterazei de tip 5, este un medicament promițător pentru tratamentul disfuncției erectile. Toxicitatea cu doze repetate de clorhidrat de yonkenafil a fost evaluată la câinii beagle masculi și femele. Douăzeci și patru de câini au fost repartizați aleatoriu în patru grupuri și li s-a administrat clorhidrat de yonkenafil pe cale orală la doze de 0, 7, 30 sau 120 mg/kg/zi timp de 90 de zile, urmată de o perioadă de recuperare de 28 de zile. În timpul perioadei de testare, au fost examinate semnele clinice, mortalitatea, greutatea corporală, consumul de alimente, oftalmoscopia, electrocardiografia, hematologia, biochimia serică, analiza urinei, greutățile organelor, rezultatele brute și histopatologia. Nu au existat modificări anormale în observațiile clinice, cu excepția faptului că a fost observată intoleranță gastro-intestinală în grupul de 120 mg/kg/zi. Examinările de laborator și histopatologice au relevat toxicitatea clorhidratului de unkenafil pentru diferite organe, inclusiv glanda tiroidă, ficatul, prostata, uterul și sânul; la sfârșitul perioadei de recuperare, această pagubă a fost rezolvată. Nivelul clorhidratului de yonkenafil care nu a dus la efecte adverse observabile la câinii beagle a fost de 7 mg/kg/zi.
Cuvinte cheie
Clorhidrat de Yonkenafil; Disfuncție erectilă; Toxicitate; Semne clinice
Introducere
Conform definiției Conferinței Institutelor Naționale de Dezvoltare a Consensului în Sănătate privind impotența, disfuncția erectilă (DE), care va afecta viața a aproximativ 300 de milioane de bărbați în întreaga lume până în anul 2025, este incapacitatea de a realiza sau menține o erecție suficientă pentru satisfacție. performanță sexuală [1,2]. Farmacoterapia este în prezent principalul tratament pentru ED. Conform sugestiei ghidului Asociației Urologice Americane (AUA) privind ED, tratamentul de primă linie al ED ar trebui să fie inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5), care includ sildenafil, tadalafil și vardenafil [3]. Tratamentul ED cu inhibitori PDE5 este în general bine tolerat, deși au fost raportate unele reacții adverse, cum ar fi cefaleea, înroșirea feței, dispepsie, congestie nazală și tulburări vizuale neobișnuite [4,5]. Inhibitorii PDE5 sunt similari din punct de vedere structural cu cGMP și concurează cu cGMP la locul catalitic al PDE5. Inhibarea PDE5 în corpul cavernos uman crește nivelurile de cGMP intracelulare în celulele trabeculare ale mușchiului neted pentru a obține relaxarea și creșterea fluxului sanguin către penis [6-9]. Studii recente au arătat că inhibitorii PDE5 au efecte terapeutice remarcabile asupra multor alte boli, cum ar fi hiperplazia benignă de prostată, hipertensiunea pulmonară și boala Alzheimer [10-12].
Odată cu succesul pe scară largă și acceptarea acestor agenți, s-a generat un interes major în potențialul inhibitorilor PDE5. Mai mulți inhibitori PDE5 noi, cum ar fi avanafil, udenafil, SLx-2101 și mirodenafil, sunt candidați pentru a intra pe piață în următorii ani [13]. Clorhidratul de Yonkenafil, un nou inhibitor PDE5 sintetic și analog al sildenafilului, este un medicament promițător pentru tratamentul ED. Yonkenafilul (IC50 = 2,0 nM) este farmacologic mai activ decât sildenafilul (IC50 = 4,5 nM) și are mai puține efecte secundare gastrointestinale [14]. Cercetările anterioare au demonstrat, de asemenea, că yonkenafilul poate reduce eficient infarctul cerebral, deficitele neurologice, edemul și afectarea neuronilor din zona infarctului [14,15] și poate suprima activarea microglială pentru a promova supraviețuirea neuronală [16,17]. Yonkenafil a fost trimis la China Food Drug Administration (CFDA) pentru aprobare ca nou medicament și este în prezent în curs de studii clinice în China [18].
Cu toate acestea, informațiile privind toxicitatea yonkenafilului sunt foarte limitate. Este necesară înțelegerea profilului de siguranță al yonkenafilului pentru a anticipa pe deplin potențialul său terapeutic. Acest studiu a fost conceput pentru a evalua toxicitatea în doze repetate a clorhidratului de yonkenafil la câinii beagle, cu scopul de a obține informații despre siguranța clorhidratului de yonkenafil. Studiul a fost realizat în conformitate cu „Liniile directoare pentru testele de toxicitate pe termen lung ale substanțelor chimice” furnizate de China Food and Drug Administration (CFDA) în temeiul Regulamentelor de bună practică de laborator. Acest studiu a fost realizat în conformitate cu principiile și procedurile prezentate în Ghidul Institutelor Naționale de Sănătate pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor de Laborator. Acest protocol a fost aprobat de Institutul Comitetului pentru îngrijirea și bunăstarea animalelor din Materia Medica, CAMS și PUMC.
Materiale și metode
Articol de testare
Clorhidrat de Yonkenafil (figura 1) (puritate 99,40%) este o pulbere galbenă, solubilă în apă, inodoră. Capsulele (300-500 mg, 200-300 mg, 40-50 mg yonkenafil clorhidrat/capsulă) au fost obținute de la Tianjin Tasly Company Ltd. (Tianjin, PR China) și au fost utilizate pentru administrare orală în acest studiu. Numărul de capsule pentru fiecare câine a fost calculat în fiecare săptămână pe baza greutății corporale recente.
Figura 1: Structura clorhidratului de yonkenafil. Clorhidrat de Yonkenafil (2- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-1-il sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-pirolo [2,3-d] pirimidină -4 (7H) - one- clorhidrat). Formula: C24H33N5O4S · HCI, MW: 523,67.
Animale și creșterea animalelor
Treizeci și doi de câini beagle sănătoși, de sex masculin și femel, cântărind 6-8 kg și cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni au fost obținuți de la Institutul de Științe Animale de Laborator, Colegiul Medical din Uniunea Beijing și Academia Chineză de Științe Medicale (Beijing, China) Toți câinii au fost aclimatizați în instalațiile experimentale pentru o perioadă de 4 săptămâni înainte de debutul experimentului. Animalele au fost adăpostite individual în cuști și întreținute într-o cameră pentru animale controlată de mediu. Camera animalelor a fost monitorizată și menținută sub un ciclu de lumină-întuneric de 12 ore controlat printr-un temporizator automat cu o temperatură de 23 ± 5 ° C și umiditate relativă între 40% și 60%. Frecvența de ventilație a fost de 15 ori h-1 pe tot parcursul acestui studiu. Câinilor li s-a oferit acces ad libitum la dieta certificată extinsă (Laboratory Animal Science Center, Academy of Military Medical Sciences, Beijing, China). Apa municipală, procesată printr-o membrană de osmoză inversă, a fost furnizată câinilor ad libitum.