Un rol metabolic nebănuit pentru arterioscleroza, tromboza și peptidele natriuretice atriale

De la IFR31-Institutul Louis Bugnard; Spitalul Rangueil, Institutul Național al Sfântului și al Cercetării Medicale (Inserm), Inserm U586; Unitatea de Cercetare a Obezității; BP 84 225; 31432 Toulouse cedex 4; și Universitatea Paulit Sabatier, 31052 Toulouse cedex 4, Franța.

De la IFR31-Institutul Louis Bugnard; Spitalul Rangueil, Institutul Național al Santei și al Cercetării Medicale (Inserm), Inserm U586; Unitatea de Cercetare a Obezității; BP 84 225; 31432 Toulouse cedex 4; și Universitatea Paulit Sabatier, 31052 Toulouse cedex 4, Franța.

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Peptidele natriuretice (NP) sunt factori noi care pot deschide căi promițătoare de cercetare pentru a explica controlul mobilizării lipidelor în condiții fiziologice și patologice. Impactul metabolic al producției și circulației alterate a NP rămâne de stabilit. Influența potențială a NP asupra dezvoltării tulburărilor lipidice, a evenimentelor cardiovasculare legate de obezitate și a cașexiei cardiace va fi discutată în această revizuire.

Obezitatea, NEFA și patogeneza diabetului zaharat de tip 2

Modelul de distribuție a grăsimilor este, de asemenea, o variabilă importantă pentru metabolismul NEFA al întregului corp și sensibilitatea la insulină. Persoanele cu corp superior și acumulare de grăsime viscerală prezintă un risc mai mare de a dezvolta hiperinsulinemie, rezistență la insulină, dislipidemie și diabet de tip 2. 20,21 S-a emis ipoteza că lipoliza AT viscerală eliberează NEFA în exces în vena portă, expunând ficatul la concentrații mai mari de NEFA. 22 Contribuția lipolizei țesutului adipos visceral la livrarea hepatică de NEFA crește odată cu extinderea grăsimii viscerale la om, iar acest efect este mai mare la femei decât la bărbați. 23 Cu toate acestea, reprezintă un procent foarte mic din totalul NEFA administrat mușchilor scheletici. 24 Având în vedere rolul patogen major atribuit dereglării NEFA, mecanismele care influențează eliberarea NEFA de către celulele adipoase și căile majore care controlează sistemul lipolitic vor fi revizuite pe scurt.

Căile lipolitice și reglarea mobilizării lipidelor la oameni

Catecolamine și receptorii adrenergici ai celulelor grase

Controlul adrenergic al lipolizei celulelor grase umane este complex din cauza heterogenității distribuției α2-/β1/2-AR în diferite depozite de grăsime. 21 O serie de studii in vitro au stabilit în mod clar că repertoriul și nivelul de expresie al receptorilor adrenergici adipocitari umani diferă foarte mult în funcție de locația anatomică și de amploarea depozitelor AT, de mărimea adipocitelor, de sexul și vârsta subiecților, și determinanți genetici. Mai mult, rezistența lipolitică la catecolamine a fost demonstrată la AT subcutanat uman, principalul depozit de grăsime la subiecții obezi. În schimb, celulele adipoase din depozitele viscerale prezintă cea mai mare reacție β-adrenergică. Lipoliza indusă de adrenalină a fost raportată la AT la subiecții obezi. Diferențele în răspunsul lipolitic la catecolamine la obezi comparativ cu subiecții slabi sunt asociate cu variații ale expresiei HSL și echilibrul funcțional între β- și α2-AR. Alte perturbații ale căilor de transducție a semnalului catecolaminelor ar putea explica, de asemenea, defecte lipolitice (vezi recenziile 39.40).

Insulina: un agent antilipolitic major

Insulina joacă un rol important în controlul eliberării NEFA. Insulina este un regulator major al lipolizei. Inhibă lipoliza și efluxul de NEFA și stimulează absorbția glucozei de către celulele grase și depozitarea grăsimilor (adică crește rata de resinteză a TAG de la NEFA; efectul de reesterificare). Aprovizionarea cu NEFA din AT către alte țesuturi este rapid și puternic inhibată de o creștere a concentrației plasmatice de insulină. Mecanismele celulare implicate în inhibarea lipolizei de către insulină au fost delimitate. 41.42 Inhibiția lipolizei dependentă de insulină funcționează prin stimularea nucleotidelor ciclice fosfodiesterază-3B (PDE-3B) care promovează hidroliza AMPc ducând la reducerea nivelurilor de AMPc intracelulare și inhibarea lipolizei (Figura 1).

În situația postprandială sau când insulina este perfuzată intravenos folosind tehnica de clamp hiperinsulinemic euglicemiant, lipoliza este suprimată rapid și izbitor. Reducerea nivelului de insulină plasmatică, fie în timpul postului, exercițiului fizic, fie chiar după administrarea acută de somatostatină, duce la o creștere dramatică a ratei lipolitice. S-a demonstrat că o serie de factori circulanți (cum ar fi TNF-α, IL, insulina însăși, NEFA și produse de glicație) influențează acțiunea insulinei la nivelul celulei țintă și ar putea duce la hiperglicemie și diabet de tip 2 atunci când acțiunea lor este modificată. 43

Pare rezonabil să propunem că binecunoscutele tulburări metabolice legate de obezitatea corpului superior pot fi legate de variațiile regionale în reglarea lipolizei și producția de NEFA de insulină. Este clar că modificările moderate ale nivelurilor de insulină la jeun sau ale sensibilității la insulină vor modifica lipoliza celulelor grase și concentrațiile plasmatice de NEFA în jeun. S-au constatat diferențe izbitoare legate de depozitul adipos, modulate de obezitate, în sensibilitatea celulelor adipoase la insulină. Suprimarea lipolizei indusă de insulină și activarea re-esterificării NEFA sunt tocite în omental în comparație cu celulele adipoase subcutanate. 44 Au fost identificate diferite diferențe funcționale la nivelul receptorului de insulină și la nivelul post-receptor al cascadei de semnalizare a insulinei. 45 Alți parteneri ai cascadei de semnalizare a insulinei, cum ar fi PDE-3B și protein-tirozin fosfatazele (PTPază) implicate în defosforilarea receptorului de insulină, ar putea contribui, de asemenea, la modularea acțiunii insulinei. Activitatea endogenă a PTPazei, inclusiv a PTPazei-1B, este crescută în țesutul adipos omental și poate contribui la rezistența relativă la insulină a acestui depozit de grăsimi. 46

Au fost raportate creșteri ale fluxului sistemic NEFA de bază la femeile obeze ale corpului superior. Ele au fost parțial atribuite unei sensibilități scăzute la efectul antilipolitic al insulinei, independent de mărimea celulelor grase și la rate crescute lipolitice asociate cu hipertrofia celulelor adipoase subcutanate. 47 Adipocitele abdominale subcutanate sunt mai rezistente la efectul antilipolitic al insulinei decât adipocitele gluteale, independent de mărimea celulei. 48 Rezultatele in vivo au confirmat eterogenitatea regională a eliberării in vivo a NEFA insulinoreglate. Țesutul adipos visceral este mai rezistent la efectele antilipolitice ale insulinei decât este grăsimea corporală a picioarelor și nonplanchnice. 49 Cu toate acestea, grăsimea viscerală poate fi un marker pentru, dar nu sursa, de NEFA postprandiale în exces în obezitate, deoarece eliberarea crescută de NEFA postprandială observată la femeile obeze din corpul superior și diabeticii de tip 2 provine din grăsimea nonplanchnică a corpului superior, nu din grăsimea viscerală. 50