Un ecran cu un randament ridicat pentru generația următoare duce la transmiterea parazitului malariei Natura
Subiecte
Abstract
Răspândirea rezistenței paraziților la artemisinină amenință terapiile antimalarice actuale, evidențiind nevoia de noi medicamente cu moduri de acțiune alternative. Deoarece doar 0,2-1% dintre paraziții asexuali se diferențiază în forme sexuale, competente în materie de transmisie, vizarea acestui blocaj natural oferă o cale tangibilă de a întrerupe transmiterea bolii și de a atenua selecția rezistenței. Aici vă prezentăm un ecran de mare capacitate de gametogeneză împotriva unui
70.000 bibliotecă de diversitate de compuși, identificând șaptesprezece molecule asemănătoare medicamentelor care vizează transmisia. Moleculele lovite au profiluri variate de activitate, inclusiv masculin specific, masculin cu acțiune dublă - feminin și dual-asexual-sexual, cu unul promițător -((4-hidroxicroman-4-il) metil) -sulfonamidă eșafodaj care sa dovedit a avea activitate sub-micromolară in vitro și in vivo eficacitate. Dezvoltarea de potențiale cu moduri de acțiune axate pe stadiile sexuale ale dezvoltării parazitului malariei oferă o bază neexplorată anterior din care pot fi dezvoltate viitoare terapii, capabile să prevină transmiterea paraziților prin populație.
Introducere
Succesul în reducerea poverii bolii malariei de la începutul mileniului a cunoscut schimbarea paradigmei de la control la unul de eliminare regională și eventuală eradicare globală 1,2. Implementarea coordonată a măsurilor stabilite a condus la reduceri substanțiale ale mortalității și morbidității și a contribuit la eliminarea malariei în 10 țări 3. Cu toate acestea, pentru a se asigura că aceste câștiguri sunt menținute și accelerate, și având în vedere îngrijorarea apariției malariei multirezistente în Asia de Sud-Est 4, sunt necesare terapii noi și inovatoare pentru a preveni o inversare potențială a numărului în următorii ani.
2-5 oochiste (comparativ cu 10 11 paraziți asexuali la o gazdă infectată) 10 .
Conceptul de vizare specifică a etapelor sexuale, ca strategie de reducere a incidenței malariei, a primit un interes crescut recent 11. Acest lucru urmează (re) aprecierii emergente că vizarea parazitului malariei la blocajul acut al populației de transmitere are beneficii potențiale asupra terapiei vizate asexual, atât ca mijloc de a întrerupe ciclul infecției, dar, în mod critic, și ca o barieră în calea răspândirii alelelor rezistente la medicamente. 11.12. Conceptual, evoluția rezistenței la medicamente care vizează în mod specific etapele de transmitere va dura mult mai mult decât pentru antimalarile convenționale, deoarece presiunea selectivă se aplică doar populației relativ mici (care nu replică) de gametocite în comparație cu medicamentele care vizează
Aici am întreprins HTS pentru o mare bibliotecă de diversitate chimică imparțială, unde filtrul principal pentru identificarea loviturilor este în mod specific capacitatea de a viza transmisia însăși, utilizând Pf DGFA. Profilarea rezultatelor selectate a relevat o gamă variată de activități, atât dependente, cât și independente de activitatea asexuată, iar unele care prezintă activitate specifică sexului gametocitului. Arătăm că moleculele exemplare din fiecare clasă de activitate par să inhibe transmiterea prin diferite mecanisme și că acest lucru se traduce direct într-o blocadă a transmiterii țânțarilor. În special, identificăm un roman -((4-hidroxicroman-4-il) metil) sulfonamidă (N-4HCS) schelă care inhibă rapid procesul de formare a gametilor masculini in vitro și blochează transmiterea in vivo într-un model de malarie la șoareci. Schela N-4HCS prezintă o tractabilitate chimică excelentă, proprietăți fizico-chimice favorabile și promite o dezvoltare ulterioară ca terapie specifică transmisiei, care ar putea fi utilizată în noile terapii combinate antimalarice.