Tratamentul revărsărilor pleurale maligne cazul imunoterapiei localizate Jurnal pentru
Abstract
Revarsările pleurale maligne (MPE) sunt o cale terminală comună pentru multe tipuri de cancer, cu o incidență estimată în Statele Unite de peste 150.000 de cazuri pe an. MPE este o boală agresivă cu un prognostic fatal fatal și o speranță de viață de numai 3 până la 12 luni. Dezvoltarea unei terapii țintite eficiente reprezintă o nevoie urgentă nesatisfăcută. Acest comentariu se concentrează pe modul în care componentele celulare și umorale condiționează spațiul pleural ca un mediu care promovează tumoarea și vindecă rănile. În ciuda abundenței potențialelor antigene și celule efectoare în pleură, izolarea fizică a acestora prin bariera mezotelială, concentrația de citokine și chemokine care conduc tranziția epitelială la mezenchimală (EMT) și polarizarea M2/Th-2, suprimă imunitatea specifică tumorii răspunsuri efectoare. Susținem că repolarizarea imună locală trebuie să preceadă fie punctul de control imun, fie terapia celulară pentru a eradica cu succes tumoarea pleurală. Ipotezăm în continuare că, din cauza conținutului său celular, un spațiu pleural repolarizat va oferi un mediu imunitar eficient pentru generarea de răspuns sistemic antitumoral.
Introducere
Imunoterapie localizată
Conceptul de activare a sistemului imunitar în situația malignității toracice datează din anii 1970, când anchetatorii au observat o supraviețuire îmbunătățită la pacienții cu empiem după rezecții pentru cancerul pulmonar [4], justificând în mare măsură studiile nereușite cu Baccilus Calmette-Guérin (BCG) intrapleural [5]. ] și alți antigeni bacterieni. Instilarea directă a citokinelor recombinate interferon ɣ [6], interferon α2b [7] și IL-2 [8, 9] au fost de asemenea testate. IL-2 intrapleurală a fost bine tolerată în cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC). Mai mult, nivelurile de IL-2 administrate intrapleural au fost de 6000 de ori mai mari decât în plasmă [8], indicând faptul că IL-2 administrat local (formula greutate = 15,5 kDa) este sechestrat în spațiul pleural. Aceasta este o observație foarte importantă, deoarece alte molecule biologice mari, cum ar fi anticorpii, pot fi de așteptat să fie concentrate în mod similar atunci când sunt administrate direct în pleură. Deși IL-2 intrapleurală a eliminat revărsările la 28 din 31 de pacienți studiați [9], iar răspunsurile parțiale au fost observate cu alte modalități de citokine, timpul mediu până la progresie a variat de la zile [7] la luni [8]. Astfel, instilarea citokinelor asociate cu doze mari Th1 a fost insuficientă de la sine pentru a depăși mediul imunosupresor al spațiului pleural.
Utilizarea terapeutică a celulelor T pleural-infiltrante (PIT)
Inhibitori ai punctului de control imunitar în MPE
PD-L1 este exprimat pe mezoteliomul malign [13] și alte tumori maligne și, prin urmare, este potențial vizabil de anticorpii anti-PD-L1. Celulele T din NSCLC MPE prezintă o expresie crescută a PD-1, TIM-3 și CTLA-4, în comparație cu controalele non-maligne [14], posibil datorită nivelurilor ridicate de TGF-β în revărsarea secretată de PD-L1 + macrofage M2 asociate tumorii.
Către o terapie localizată eficientă cu imunoterapie
Devine din ce în ce mai clar că atât încercările convenționale, cât și cele imunoterapeutice au eșuat în MPE, deoarece spațiul pleural este un mediu sechestrat în care celulele tumorale și celulele imune interacționează în beneficiul tumorii. În spațiul pleural, citokinele și chemokinele vindecătoare ale rănilor sunt concentrate, iar interacțiunile juxtacrine ale tumorii, macrofagelor și celulelor mezoteliale sunt favorizate de apropierea lor. Rezultatul este perpetuarea unui mediu de vindecare a rănilor în care efectorii celulelor T sunt suprimate sau ucise, iar macrofagele sunt canalizate către un program M2 care ajută angiogeneza și metastazele, toate culminând cu promovarea unui fenotip tumoral EMT agresiv și invaziv.
Mediu sechestrat
Spațiul pleural reprezintă un mediu local sechestrat format din celule mezoteliale unite prin joncțiuni strânse [15]. Produsele biologice ale proteinelor, cum ar fi IL-2, rămân foarte concentrate atunci când sunt administrate intrapleural, cu concentrații locale de mii de ori mai mari decât cele ale plasmei [8]. Mișcarea proteinelor de la plasmă la pleură este, de asemenea, împiedicată, deși într-o măsură mai mică, iar raportul de revărsat pleural la plasmă al concentrațiilor de proteine este invers legat de greutatea lor moleculară [16]. Acest lucru este extrem de relevant pentru administrarea sistemică de anticorpi terapeutici, care în mod previzibil nu ar trece cu ușurință în spațiul pleural, cavitatea abdominală sau spațiile interstițiale [17].
Secretomul pleural
Interacțiuni juxtacrine
Apropierea și concentrația ridicată de celule T, macrofage, celule mezoteliale și tumori în spațiul pleural favorizează contactul celulă-celulă și semnalizarea juxtacrinei. Exemplele includ promovarea EMT prin legarea CD90 și EphA4 de tumoră la CD11b și, respectiv, Ephrin pe macrofage [23]. În mod similar, PD-L1 și PD-L2 exprimate pe macrofage tumorale și pleurale se leagă de PD-1 pe celulele T, promovând anergia, dezvoltarea celulelor T reglatoare induse (iTregs) și apoptoza [32]. Alți liganzi exprimați pe tumoare pleurală, cum ar fi CEACAM1 care se leagă de TIM-3, pot interacționa cu receptorii punctului de control imun exprimat pe PIT. MPE, care sunt drenate în mod curent terapeutic, oferă o fereastră unică către interacțiunile care sunt mai greu de observat în alte setări metastatice.
Concluzie
În ciuda eforturilor continue de a oferi terapii citotoxice sistemice și localizate eficiente și bazate pe terapii imune, în prezent nu există un tratament eficient pentru revărsările pleurale maligne. Susținem că spațiul pleural, datorită barierei fizice oferite de mezoteliu, acționează ca un bioreactor în care interacționează celulele carcinomului, TAM, PIT și stroma (Fig. 1). Concentrația citokinelor și chemokinelor de vindecare a rănilor și polarizarea mediului, rezultată din aceste interacțiuni de feedback multiplu, promovează comportamentul EMT și agresiv al tumorii și împiedică răspunsurile efectorului imun antitumoral prin multiple mecanisme distincte și probabil sinergice. Beneficiul administrării intrapleurale este că substanțele biologice cu greutate moleculară mare sunt sechestrate în spațiul pleural [8, 33] de același mecanism care permite acumularea de concentrații mari de citokine secretate local. Astfel, combinațiile de tratament repolarizante care ar avea toxicități inacceptabile care limitează doza atunci când sunt administrate sistemic, pot avea profiluri de toxicitate mai acceptabile atunci când sunt administrate direct în spațiul pleural la o fracțiune din doza sistemică.
Progresul remarcabil al imunoterapiei împotriva cancerului în ultimul deceniu cere ca noi să concepem noi metode pentru a trata mai degrabă decât paliază revărsările pleurale maligne. Recunoscând spațiul pleural ca un mediu sechestrat în care sunt prezente toate componentele necesare pentru un răspuns eficient antitumoral, dar recrutate într-un mod de vindecare a plăgilor, susținem că o combinație de terapie locală de repolarizare în combinație cu blocarea punctului de control imun și terapie celulele efectoare pot fi suficiente pentru a transforma o situație clinică gravă în avantaj terapeutic.