Tratamentul cronic cu un receptor agonist al melanocortinei-4 provoacă pierderea în greutate, reduce insulina

Abstract

Menținerea greutății corporale și a homeostaziei energetice necesită echilibru între aportul și cheltuielile de energie și se realizează prin interacțiunea dintre semnalele centrale și periferice. Sistemul central de melanocortină este unul dintre circuitele neuronale cheie implicate în medierea integrării informațiilor de pe ambele locuri. Proopiomelanocortina este un prohormon care este procesat în mai multe peptide bioactive, incluzând hormonul stimulant α-melanocit (MSH), β-MSH, γ-MSH și β-endorfina opioidă endogenă (1). α-MSH, sau analogii săi, sunt inhibitori puternici ai consumului de alimente și măresc cheltuielile de energie pentru a promova pierderea în greutate la modelele de rozătoare și macac rhesus (2-5). Melanocortinele centrale sunt implicate în multe funcții fiziologice, inclusiv răspunsurile la stres; cu toate acestea, acțiunile lor privind reglementarea consumului de alimente și a cheltuielilor de energie au fost un accent.

provoacă

Receptorul de melanocortină-4 (MC4R) este principalul receptor de melanocortină implicat în reglarea aportului de alimente și a consumului de energie, în principal prin modularea fluxului simpatic (6-8). MC4R are o distribuție largă, incluzând expresia în mai multe țesuturi periferice, cum ar fi mușchi, rinichi și plămâni (9). Importanța MC4R în menținerea homeostaziei greutății corporale este evidențiată de studii genetice la om și șoareci. Șoarecii MC4R -/- sunt hiperfagi, au o masă adipoasă și slabă crescută și dezvoltă rezistență la insulină (10). La om, mutațiile genei proopiomelanocortinei (11) și genei MC4R au un fenotip similar (12-14).

Deși efectele agoniștilor MC4R asupra homeostaziei energiei/glucozei (15,16) îl fac o țintă atractivă pentru un agent terapeutic, efectele secundare potențiale ale creșterii ritmului cardiac și ale tensiunii arteriale au fost o limitare majoră (17). Într-adevăr, studii recente raportate de Greenfield și colab. (18) au arătat că administrarea periferică acută cu un agonist selectiv cu acțiune centrală MC4R a crescut tensiunea arterială și ritmul cardiac la oamenii cu obezitate moderată. Există o îngrijorare evidentă în tratarea persoanelor obeze cu risc crescut de hipertensiune și boli cardiovasculare cu o terapie de slăbire care exacerbează aceleași riscuri. În studiul actual, folosim un model de primate neumane (NHP) obezitate indusă de dietă (NHP) pentru a determina dacă tratamentul pe termen lung cu agonistul specific B4-22493 al MC4R poate reduce aportul de alimente și adipozitatea fără a afecta negativ funcția cardiovasculară.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Animale.

Toate îngrijirea animalelor și procedurile au fost efectuate în conformitate cu Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din Oregon, Centrul Național de Cercetare a Primatelor (ONPRC) de la Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon. Pentru toate studiile, consumul de alimente a fost înregistrat cu atenție zilnic, iar apa a fost furnizată ad libitum. Luminile erau aprinse de la 7:00 a.m. până la 19:00.

Telemetre.

Experimentul 1: Tratamentul cronic la animalele DIO.

Studiul a folosit 12 macaci rhesus masculi maturi (cu vârsta cuprinsă între 9 și 11 ani), cu greutăți corporale cuprinse între 9 și 19 kg. Maimuțele au fost menținute în cuști cu o singură carcasă și au primit o dietă bogată în grăsimi (HFD: 32% calorii din grăsimi; Custom Diet 5A1F; Test Diet, Richmond, IN) zilnic plus îmbogățire densă caloric. Aceste animale au fost menținute pe HFD timp de aproximativ 1,5 ani înainte de aceste studii. Nouă animale au fost obeze, rezistente la insulină și hipertensive, clasificate ca sensibile la dietă (Tabelul 1). Trei animale au menținut greutatea corporală normală, adipozitatea și tensiunea arterială și au fost clasificate ca rezistente la dietă. Minipumpile de două săptămâni (model 2ML2; Alzet, Cupertino, CA) au fost implantate subcutanat în regiunea scapulară sub sedare ketaminică (5 mg/kg). Animalul a primit minipompe care conțin vehicul (0,9% soluție salină, 2% ser inactivat la căldură primat neuman [NHP] și 5% N, N-dimetilacetamidă) timp de 4 săptămâni (pompele au fost schimbate după 2 săptămâni) pentru a obține valori inițiale. În ziua de studiu 0, a fost implantată o minipompă de 2 săptămâni la toate animalele care conțin 0,5 mg/kg/zi de BIM-22493 (dizolvate în soluție salină 0,9%, ser NHP 2% inactivat termic și 5% N, N-dimetilacetamidă) . Pentru o imagine de ansamblu a proiectului studiului, consultați Fig. 1.