Theophylline American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Abstract
1 National Heart and Lung Institute, Imperial College, Londra, Regatul Unit
- Abstract
- Text complet
- Referințe
- Suplimente
- Citat de
Abstract
Teofilina este încă unul dintre cele mai prescrise medicamente pentru tratamentul astmului și a bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) la nivel mondial, deoarece este ieftin și disponibil pe scară largă. Teofilina (dimetilxantina) apare natural în ceai și boabe de cacao în urme. A fost extras pentru prima dată din ceai și sintetizat chimic în 1895 și folosit inițial ca diuretic. Proprietatea sa bronhodilatatoare a fost identificată ulterior și a fost introdusă ca tratament clinic pentru astm în 1922. În ciuda utilizării sale pe scară largă la nivel mondial, în țările industrializate teofilina a devenit un tratament de a treia linie ca terapie suplimentară la pacienții cu boală slab controlată. deoarece β2-agoniștii inhalați sunt mult mai eficienți ca bronhodilatatori, iar corticosteroizii inhalatori au un efect antiinflamator mai mare. Teofilina este utilizată ca terapie orală (comprimate cu eliberare rapidă sau lentă) sau ca aminofilină mai solubilă, o sare de etilendiamină, potrivită pentru uz oral și intravenos (1).
Au fost propuse mai multe mecanisme moleculare de acțiune pentru teofilină (Tabelul 1), deși multe dintre acestea apar doar la concentrații mai mari (> 10 -5 M) decât sunt eficiente clinic.
TABELUL 1. PROCEDURI DE MECANISME DE ACȚIUNE A TEOFILINEI
Teofilina este un inhibitor neselectiv slab al izoenzimelor fosfodiesterazei (PDE), care descompun nucleotidele ciclice din celulă, ducând la creșterea concentrațiilor intracelulare de AMPc și concentrații ciclice de 3 ′, 5 ′ de guanozină monofosfat (Figura 1). Cu toate acestea, gradul de inhibare este mic la concentrații terapeutice. Teofilina relaxează mușchiul neted al căilor respiratorii prin inhibarea în principal a activității PDE3, dar sunt necesare concentrații relativ mari pentru relaxare maximă (2), iar efectul său inhibitor asupra eliberării mediatorului din macrofagele alveolare este mediat de inhibarea activității PDE4 (3). Inhibarea PDE ar trebui să conducă la interacțiunea sinergică cu β-agoniștii, dar acest lucru nu a fost demonstrat în mod convingător in vivo sau în studii clinice. Inhibarea PDE reprezintă cele mai frecvente efecte secundare ale teofilinei.
figura 1. Efectul inhibitorilor fosfodiesterazei (PDE) în descompunerea nucleotidelor ciclice în mușchiul neted al căilor respiratorii și celulele inflamatorii. AC = adenilil ciclaza; cGMP = guanozin monofosfat ciclic; G = stimulatori ai proteinei G; GC = guanilil ciclaza; GTP = trifosfat de guanozină; R = receptor.
Teofilina antagonizează receptorii de adenozină A1 și A2 la concentrații terapeutice, dar este mai puțin puternică la receptorii A3, sugerând că aceasta ar putea sta la baza efectelor sale bronhodilatatoare. Deși adenozina are un efect mic asupra mușchiului neted normal al căilor respiratorii umane in vitro, constrânge căile respiratorii ale pacienților cu astm prin eliberarea de histamină și leucotriene, sugerând că adenozina eliberează mediatori din mastocitele pacienților cu astm prin intermediul receptorilor A2B (4). Adenozina inhalată provoacă bronhoconstricție la subiecții cu astm prin eliberarea de histamină din celulele grase ale căilor respiratorii și acest lucru este prevenit de concentrațiile terapeutice de teofilină, deși acest lucru nu înseamnă că acest lucru este important pentru efectul său antiastmatic. Cu toate acestea, este posibil ca antagonismul adenozinic să explice efectele secundare grave ale teofilinei, precum convulsiile și aritmiile cardiace, prin blocarea receptorilor A1.
IL-10 are un spectru larg de efecte antiinflamatorii, iar secreția sa este redusă în astm și BPOC. Eliberarea IL-10 este crescută prin concentrații relativ ridicate de teofilină mediată prin inhibarea PDE (5), deși acest lucru nu a fost observat la doze mici care sunt eficiente în astm (6).
Teofilina previne translocarea factorului nuclear de transcripție proinflamator factor-κB (NF-κB) în nucleu prin prevenirea degradării inhibitorului I-κBα, reducând astfel potențial expresia genelor inflamatorii în astm și BPOC (7). Cu toate acestea, aceste efecte sunt observate la concentrații mari și sunt susceptibile de a fi mediate de inhibarea PDE.
Teofilina favorizează apoptoza la neutrofile in vitro printr-o reducere a proteinei antiapoptotice Bcl-2 (8). Teofilina induce, de asemenea, apoptoza limfocitelor T, reducând astfel supraviețuirea acestora, iar acest efect pare a fi mediat prin inhibarea PDE (9). Teofilina inhibă, de asemenea, enzima poli (ADP-riboză) polimerază-1 (PARP-1), care este activată de stresul oxidativ și duce la o reducere a nivelurilor de NAD, rezultând o criză energetică care duce la moartea celulară (10).
Teofilina în concentrații terapeutice scăzute (± 5 mg/L) activează histone deacetilaze, mai ales atunci când activitatea lor este redusă de stresul oxidativ (11, 12). În celulele BPOC, în care activitatea și expresia HDAC2 sunt reduse semnificativ, teofilina (10-6 M) restabilește activitatea HDAC2 la normal și inversează astfel rezistența la corticosteroizi din aceste celule, efect blocat de un inhibitor al activității HDAC trichostatin A ( 12) (Figura 2). Această acțiune a teofilinei este independentă de inhibarea PDE și de antagonismul receptorilor de adenozină, dar datorită inhibării selective a fosfoinozid-3-kinazei-δ (PI3K-δ) care este activată de stresul oxidativ și implicată în inhibarea activității HDAC2 prin fosforilare (13) . Creșterea speciilor de oxigen reactiv și oxidul azotic din expresia crescută a oxidului nitric sintază inducibilă au ca rezultat formarea radicalilor peroxinitritici, care rezidă azotat tirozină în HDAC2, rezultând inactivarea și degradarea acestuia (14). Teofilina reduce formarea peroxinitritului, oferind astfel un mecanism suplimentar pentru creșterea funcției HDAC2 în astm și BPOC (15).