Supra-stimularea insulinei Semnalizarea IGF-1 de către dieta occidentală poate promova bolile civilizației

Abstract

Calea insulinei/factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-1) conduce o rețea conservată evolutiv care reglează durata de viață și longevitatea. Persoanele cu sindrom Laron care poartă mutații în receptorul hormonului de creștere (GHR) gena care duce la un deficit congenital sever de IGF-1 cu scăderea insulinei/semnalizarea IGF-1 (IIS) prezintă rate de prevalență reduse ale acneei, diabetului și cancerului. Dieta occidentală cu aport ridicat de carbohidrați hiperglicemici și lactate insulinotrope supra-stimulează IIS. Reducerea IIS la subiecții Laron demască rolul potențial al IIS hiperactiv persistent mediat de dieta occidentală în dezvoltarea bolilor civilizației și oferă o perspectivă rațională pentru ajustările dietetice cu diete mai puțin insulinotrope, cum ar fi dieta paleolitică.

Introducere

Recent, Guevara-Aguirre și colab a raportat la 99 de persoane ecuadoriene cu sindromul Laron din cauza receptorului hormonului de creștere (GHR) deficit și deficit congenital de factor de creștere de tip insulină-1 (IGF-1), care nu au dezvoltat diabet de tip 2 (T2D) și au fost aproape fără cancer, spre deosebire de rudele lor sănătoase cu insulină normală/semnalizare IGF-1) [ 1]. Un sondaj recent la nivel mondial al lui Steuerman și colab a demonstrat că niciunul dintre 230 de indivizi cu sindrom Laron nu a dezvoltat cancer [2]. Sindromul Laron este un experiment foarte informativ al naturii și descoperă legătura dintre IIS scăzut și protecția aferentă împotriva bolilor civilizației în contrast cu IIS exagerat indus de dieta occidentală, așa cum se arată în Figura 1.

insulinei

Impactul semnalizării insulinei/IGF-1 în sindromul Laron (A) și dieta occidentală (B) asupra reglării genei mediate de FoxO și a patologiilor asociate. GHR *, pierderea mutației funcției receptorului hormonului de creștere în sindromul Laron; GIP, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză, o incretină indusă de proteinele din zer, care stimulează proliferarea celulelor β și secreția de insulină; PRL, prolactină; Secreția PRL este indusă de semnalizarea hipotalamică serotoninergică; Trp, triptofan și Leu, leucină, aminoacizi esențiali îmbogățiți în proteina din zer α-lactalbumină; Trp prin sinteza serotoninei stimulează secreția pituitară de GH și PRL, iar Leu stimulează proliferarea celulelor β și secreția de insulină.

Semnalizarea insulinei/IGF-1/FoxO la organismele neumane

Patogeneza bolilor legate de vârstă a fost asociată cu o capacitate afectată de a contracara leziunile celulare induse de stresul oxidativ. În T2D, unele dintre consecințele unui mediu oxidativ sunt dezvoltarea rezistenței la insulină, disfuncția celulelor β, toleranța afectată a glucozei și disfuncția mitocondrială [8]. Stresul oxidativ, implicat în etiologia cancerului, rezultă dintr-un dezechilibru în producția de specii reactive de oxigen (ROS) și protecția antioxidantă a celulei. ROS dereglează homeostazia redox și promovează formarea tumorii prin inițierea unei inducții aberante a rețelelor de semnalizare care cauzează tumorigeneză [9]. Proteinele FoxO sunt regulatori esențiali ai rezistenței la stres oxidativ și activează expresia superoxidului de mangan dismutază și catalazei [5]. Mai mult, FoxO1 la nivel de promotor induce expresia Hmox1 (hemoxigenaza 1) scăzând astfel respirația mitocondrială și formarea ROS [5]. Astfel, creșterea IIS cu niveluri FoxO nucleare reglementate în jos afectează eliminarea adecvată a ROS, un mecanism critic implicat în promovarea acneei, T2D și cancerului.

Semnalizare insulină/IGF-1/FoxO și diabet de tip 2

FoxO1 inhibă proliferarea celulelor β [10]. Modificările nutriționale ale activității transcripționale FoxO1 cu celule β sunt mediate predominant prin secreția de insulină stimulată de glucoză și semnalizarea receptorilor de insulină. Recent, conceptul de „diapauză metabolică” a fost propus pentru modificările induse de FoxO1 pentru a proteja celulele β împotriva stresului oxidativ care stă la baza conceptului de odihnă a celulelor β ca obiectiv de tratament în T2D [11]. Astfel, FoxO1, punctul de convergență al IIS, orchestrează proliferarea celulelor β și apoptoza, ambele crescând în T2D [12].

Semnalizare insulină/IGF-1/FoxO și cancer

GH, IGF-1 și insulina au acțiuni de promovare a cancerului, iar nivelurile serice crescute de IGF-1 au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostată, sân și colorectal [13]. Steuerman și colab a efectuat un amplu sondaj la nivel mondial cu privire la prevalența cancerului la pacienții cu diverse cauze ale deficitului congenital secundar de IGF-1 și a confirmat că subiecții cu sindrom Laron cu deficit congenital de IGF-1 par protejați de dezvoltarea cancerului [2]. IIS reglementează distribuția nucleară a proteinelor FoxO care sunt considerate din ce în ce mai mult ca reprezentând ținte celulare unice îndreptate împotriva cancerului uman în lumina efectelor lor pro-apoptotice și a capacității lor de a duce la stoparea ciclului celular [5, 14]. FoxO-urile sunt implicate în controlul angiogenezei, proliferării celulelor stem, aderenței celulelor, răspunsurilor la stres oxidativ, precum și imunității înnăscute și dobândite. Creșterea permanentă a IIS cu reducerea consecutivă a nivelurilor nucleare de FoxO poate promova astfel dezvoltarea cancerului [14].