Strategii nanotehnologice pentru livrarea de proteine
María Rocío Villegas
1 Departamentul de chimie în științe farmaceutice, Facultatea de Farmacie, UCM, 28040 Madrid, Spania; [email protected]
2 Centru de investiții biomedicale în Ordinul Bioingineriei, Biomaterialelor și Nanomedicinei (CIBER-BBN), 28029 Madrid, Spania
Alejandro Baeza
1 Departamentul de chimie în științe farmaceutice, Facultatea de Farmacie, UCM, 28040 Madrid, Spania; [email protected]
2 Centru de investiții biomedicale în Ordinul Bioingineriei, Biomaterialelor și Nanomedicinei (CIBER-BBN), 28029 Madrid, Spania
María Vallet-Regí
1 Departamentul de chimie în științe farmaceutice, Facultatea de Farmacie, UCM, 28040 Madrid, Spania; [email protected]
2 Centru de investiții biomedicale în Ordinul Bioingineriei, Biomaterialelor și Nanomedicinei (CIBER-BBN), 28029 Madrid, Spania
Abstract
Utilizarea proteinelor terapeutice joacă un rol fundamental în tratamentul a numeroase boli. Stabilitatea fizico-chimică scăzută a proteinelor în condiții fiziologice pune funcția lor în pericol în corpul uman până când își ating ținta. Mai mult, mai multe proteine sunt incapabile să traverseze membrana celulară. Toate aceste fapte împiedică puternic efectul lor terapeutic. Nanomedicina a apărut ca un instrument puternic care poate oferi soluții pentru rezolvarea acestor limitări și îmbunătățirea eficacității tratamentelor bazate pe administrarea de proteine. Această revizuire discută avantajele și limitările diferitelor tipuri de strategii utilizate pentru livrarea proteinelor, cum ar fi PEGilarea, transportul în lipozomi sau nanoparticule anorganice sau încapsularea lor in situ.
1. Introducere
Trecerea de la un Pebiotic la un Pământ biotic a fost determinată de apariția unei vieți auto-susținute, auto-replicate și auto-asamblate. Organismele vii sunt sisteme complexe de bioreactoare, în care apar simultan numeroase reacții biochimice, permițând structurilor lor să se auto-asambleze, să se replice și să se transmită. Un exemplu de structuri care se auto-asamblează cu precizie și fidelitate sunt proteinele. Toate celulele umane au aceeași informație genetică, care este conținută în acidul său dezoxiribonucleic (ADN) și codifică proteinele.
Proteinele sunt fire de aminoacizi care sunt pliate în structuri tridimensionale caracteristice determinate de secvența de aminoacizi și de microambient. Aceste lanțuri formează o structură secundară caracterizată prin helice alfa și foi beta stabilizate prin legături de hidrogen intramoleculare. Structura secundară este apoi pliată într-o structură terțiară guvernată de interacțiuni hidrofobe și hidrofile, astfel încât zonele hidrofobe ale proteinei se află în miezul său și părțile hidrofile rămân expuse mediului apos de pe suprafața proteinei. Structurile foarte specifice produse de plierea proteinelor și secvențele lor precise de aminoacizi determină funcția proteinelor. Varietatea uriașă de procese chimice foarte specifice necesare vieții este obținută prin versatilitatea mare a potențialelor structuri și conformații proteice.
Proteinele au îndeplinit funcții esențiale, cum ar fi catalizarea reacțiilor biochimice [1], transducția semnalului [2], funcțiile defensive [3], funcțiile de reglare [4,5], controlul destinelor celulare [6], asigurând structura celulară și tisulară [7,8 ], ca purtători de molecule [9,10,11] și menținerea unui echilibru fin între supraviețuirea celulei și moartea programată. Din acest motiv, proteinele sunt numite „motoarele vieții”.
Celulele eucariote conțin mii de proteine care participă la funcția celulară normală [12]. Funcția lor corectă este vitală pentru menținerea homeostaziei în organism. Disfuncția proteinelor este legată de numeroase boli precum diabetul, care constă în reglarea dezechilibrată a insulinei, hemofilia care este un defect al nivelului proteinelor de coagulare, tulburări neurologice (Alzheimer [13] și boala Parkinson [14]), fibroza chistică care este legată de o pliere defectuoasă și exportul de proteine din reticulul endoplasmatic [15] și cancer (aproximativ 50% din toate tumorile umane au o proteină p53 mutantă), printre altele [16].
În consecință, utilizarea proteinelor ca molecule terapeutice apare ca o terapie atractivă și promițătoare pentru cancer [17], autoimunitate/inflamație [18], infecție [19] și tulburări genetice și a demonstrat o eficacitate ridicată pentru tratamentul numeroaselor boli [20]., 21]. Terapeuticele proteinelor includ anticorpi, citokine, factori de transcripție și enzime, printre altele.
Mai mult, proteinele pot suferi de proteoliză prin proteaze prezente în sânge și în țesuturile vii, care induc o schimbare ireversibilă a structurii lor și, prin urmare, o pierdere a funcției biologice. În plus față de stabilitatea scăzută a proteinelor, livrarea de proteine prezintă probleme suplimentare. Proteinele străine administrate intravenos pot fi adesea recunoscute de opsonine și de mulți receptori de scavenger. Opsonizarea cu lipoproteine are ca rezultat acumularea lor în hepatocite și în alte țesuturi bogate în receptori de lipoproteine. Mai mult, atașarea proteinelor complementului duce la o eliminare imediată din fluxul sanguin de către macrofage care formează sistemul fagocitar macrofagic (MPS) [26,27]. Astfel, proteinele administrate sunt adesea eliminate rapid de splină, ficat sau rinichi, unde pot fi acumulate nedorit și pot activa răspunsurile imune.