Sibutramina reduce hrănirea, grăsimea corporală și îmbunătățește rezistența la insulină la bărbații Wistar cu obezitate alimentară
Michael Brown
1 1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Liverpool, PO Box 147, Liverpool, L69 3GA
Chen Bing
1 1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Liverpool, PO Box 147, Liverpool, L69 3GA
Peter King
1 1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Liverpool, PO Box 147, Liverpool, L69 3GA
Lucy Pickavance
1 1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Liverpool, PO Box 147, Liverpool, L69 3GA
David Heal
2 2 Knoll Pharmaceuticals Research and Development, Nottingham, NG1 1GF
John Wilding
1 1 Departamentul de Medicină, Universitatea din Liverpool, PO Box 147, Liverpool, L69 3GA
Abstract
Am studiat efectele noului inhibitor al recaptării noradrenalinei și serotoninei (5-HT) sibutramina asupra hrănirii și greutății corporale într-un model de obezitate dietetică și dacă interacționează cu neuronii neuropeptidici hipotalamici Y (NPY).
Șobolanilor masculi Wistar hrăniți și obezi din dietă (DIO) li s-a administrat sibutramină (3 mg kg -1 zi -1 p.o.) sau apă deionizată timp de 21 de zile.
Sibutramina a scăzut aportul de alimente pe toată durata tratamentului la ambii șobolani dietetici-obezi (P Cuvinte cheie: Obezitate, sibutramină, HOMA, leptină, neuropeptidă Y.
Introducere
Sibutramina (BTS 54 524; clorhidrat de N-N, N-dimetilamină monohidrat) este un medicament anti-obezitate nou 5-HT și inhibitor al recaptării noradrenalinei (SNRI) (Stock, 1997), care a fost recent autorizat pentru tratamentul obezității în mai multe țări . Se crede că mecanismele pierderii în greutate induse de sibutramină includ îmbunătățirea sațietății (Halford și colab., 1998) și o creștere a termogenezei (Connoley și colab., 1999; Hansen și colab., 1998; McNeely și Goa, 1998). Sibutramina reduce semnificativ comportamentul de hrănire și este eficientă în inducerea pierderii în greutate la rozătoarele slabe și obeze genetic (Stricker-Kongrad și colab., 1995). Mai mult, îmbunătățește toleranța la glucoză și scade nivelul insulinei plasmatice la aceste animale, ceea ce înseamnă că sibutramina poate îmbunătăți sensibilitatea la insulină (Day și Bailey, 1998).
Pre-tratamentul cu antagoniști de 5-HT sau noradrenalină poate inversa parțial sau complet efectul hipofagic al sibutraminei, indicând faptul că ambii neurotransmițători sunt implicați în acțiunile sale farmacologice. În plus, fluoxetina și nisoxetina, care sunt inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT și respectiv a noradrenalinei, nu au niciun efect asupra consumului de alimente atunci când sunt administrați singuri, dar inhibă profund aportul de alimente atunci când sunt administrați în combinație (echivalent cu acțiunea sibutraminei), demonstrând o sinergie interacțiunea celor două monoamine în controlul comportamentului ingestiv (Jackson și colab., 1997a). Utilizarea antagoniștilor selectivi ai monoaminei a confirmat că efectele acute de inducere a sațietății sibutraminei implică adrenoceptori α1 și β1, precum și receptori 5HTc și posibil 5HT2A (Jackson și colab., 1997b). Deoarece nici sibutramina și nici cei doi metaboliți ai săi nu prezintă afinitate pentru receptorii α1, β1 sau 5HT, medicamentul pare să îmbunătățească funcția monoaminergică prin inhibarea absorbției noradrenalinei și 5HT (Heal și colab., 1998).
5-HT acționează asupra hipotalamusului pentru a provoca anorexie, pierderea în greutate (Blundell și colab., 1995) și creșterea termogenezei (Le Feuvre și colab., 1991). Un număr mare de peptide și alți neurotransmițători găsiți în hipotalamus au efecte asupra echilibrului energetic, inclusiv neuropeptida Y (NPY), galanina, hormonul stimulator al melanocitelor (prin receptorul melanocortinei-4) și recent transcriptul legat de cocaină și amfetamină (CART) și colab., 2000). Există dovezi care sugerează că acțiunile anti-obezitate ale serotoninei pot fi mediate prin inhibarea neuronilor hipotalamici care exprimă puternica peptidă stimulatoare a apetitului NPY (Dryden și colab., 1996; Rogers și colab., 1991) și, prin urmare, acest studiu este concentrat pe posibila implicare a NPY în medierea efectelor sibutraminei asupra echilibrului energetic.
Spre deosebire de modelele de șobolani, majoritatea obezității umane este poligenică și se datorează dificultății în reglarea aportului în fața unei disponibilități crescute de alimente foarte gustabile și a scăderii activității fizice (Andersson, 1996). Șobolanii hrăniți cu o dietă foarte plăcută dezvoltă obezitate moderată, care la fel ca majoritatea obezității umane este asociată (cel puțin la animalele mai tinere), cu aport crescut de alimente, termogeneză crescută și rezistență la insulină (Stock & Rothwell, 1986). Prin urmare, am ales acest model pentru studiile noastre, care au fost concepute pentru a răspunde la următoarele întrebări, dacă sibutramina este eficientă în reducerea greutății corporale în DIO și, în al doilea rând, dacă sibutramina a îmbunătățit rezistența la insulină în acest model și, în cele din urmă, dacă efectele sibutraminei au fost mediate în parte prin modularea neuronilor NPY hipotalamici.
Metode
Animale
Nouăzeci și șase de șobolani Wistar masculi (150 - 200 g; A. Tuck și Sons, Cambridge, Marea Britanie), au fost alocați aleatoriu în două grupuri conținând fiecare 48 de șobolani și adăpostiți individual în cuști cu fund de sârmă într-o cameră menținută la 22 ° C, la iluminarea fazei inversate 12 h întuneric: ciclu de lumină (luminile aprinse la 0300 h). Patruzeci și opt de șobolani au fost hrăniți cu o dietă foarte plăcută timp de 12 săptămâni, care a constat din 33% chow (CRM, Biosure, Cambridge, Marea Britanie) 33% lapte Nestlé (Nestlé, Marea Britanie), 7% zaharoză (Tate & Lyle, Marea Britanie) și 27 % apă din robinet în greutate. Această dietă produce o creștere fiabilă în greutate față de controale, oferind 68% din energie sub formă de carbohidrați, 16% sub formă de proteine și 13% sub formă de grăsimi (Wilding și colab., 1992b). Restul de 48 de animale au avut acces gratuit la chow peletat standard (CRM, Biosure, Cambridge, Marea Britanie), care furnizează 76,8% din energie sub formă de carbohidrați, 19,2% ca proteină și 4,3% ca grăsime.
Proceduri de tratament
După cele 12 săptămâni de manipulare dietetică, 16 animale din fiecare grup au primit fie sibutramină, hrănite în pereche pentru a se potrivi cu aportul de animale tratate cu sibutramină, fie tratate numai cu vehicul. Sibutramina HCI a fost sintetizată la Knoll Pharmaceuticals (Nottingham, Marea Britanie) și a fost dizolvată în apă deionizată, volum de doză 1 ml kg -1 și a fost administrată la 1200 ore zilnic în doză de 3 mg kg -1 zi -1 -1 p.o. prin gavaj pentru o perioadă de 21 de zile. Această doză s-a dovedit anterior a fi eficientă în reducerea consumului de alimente la șobolan și reduce consumul de alimente cu 50% pe o perioadă de 2 ore (Jackson și colab., 1997a). Controalele slabe și obeze din dietă au primit în mod similar un volum egal de apă deionizată. Greutatea corporală și aportul de alimente au fost măsurate imediat înainte de administrarea medicamentului în fiecare zi pe parcursul perioadei de tratament.
La sfârșitul studiului, șobolanii au fost uciși prin inhalarea dioxidului de carbon și exsanguinați imediat prin puncție cardiacă. Plasma a fost depozitată la -40 ° C pentru măsurarea ulterioară a concentrațiilor de leptină, insulină și glucoză. Țesutul adipos alb epididimal și perirenal împreună cu mușchiul gastrocnemius au fost disecați și cântăriți, pentru a permite calcularea raportului grăsime/slab. Toate procedurile la animale au fost efectuate în conformitate cu Regatul Unit. Regulamentele Home Office, sub autoritatea licenței de proiect relevante.