Rolul potențial al interferenței sistemului de semnalizare melanocortină în excesul de creștere în greutate

Subiecte

Abstract

Expunerea la unele medicamente antiretrovirale, în special la terapia combinată antiretrovirală (CART) bazată pe inhibitori ai transferului de catenă integrază (INsTI), a fost asociată cu creșterea în greutate a persoanelor care trăiesc cu HIV (PLWH) depășind ceea ce ar fi un fenomen de „revenire la sănătate”. Fără a aduce atingere faptului că creșterea în greutate și obezitatea sunt multifactoriale, legătura epidemiologică comună în PLWH este cartușul bazat pe INsTI. Aici, postulăm că interferența cu sistemul melanocortinei (MCS) care funcționează de către INsTI joacă un rol esențial în creșterea în greutate excesivă și obezitatea în PLWH, similar cu tulburările cauzate de mutațiile receptorului melanocortinei (MCR) în populația generală și de terapia antipsihotică în psihiatrie pacienți.

Regimurile antiretrovirale pe bază de INsTI sunt cele mai utilizate în țările cu venituri mari [1]. DTG va fi sau a fost deja încorporat în liniile directoare naționale de tratament din aproape 60 de țări cu venituri mici și medii, iar PEPFAR a recomandat introducerea TDF/3TC/DTG în țările sale de interes, care în 2021 vor fi luate de către

15 milioane PLWH [2]. În ultimul timp, utilizarea INsTI a fost asociată cu creșterea în greutate și obezitatea clinică. OMS definește obezitatea ca acumulare anormală sau excesivă de grăsime care prezintă un risc pentru sănătate și reprezintă în prezent o epidemie asociată cu scăderea speranței de viață [3]. Utilizarea pe scară largă a regimurilor bazate pe INsTI poate alimenta o epidemie de creștere în greutate și obezitate în PLWH, ducând la intersecția obezității și a poverilor HIV.

Integrează creșterea în greutate asociată cu inhibitorul transferului de catenă

Inițierea CART este de obicei asociată cu creșterea în greutate atribuită unui eveniment de „revenire la sănătate”. Începerea CART înainte de era INsTI a dus la creșterea greutății variind de la 1,8 la 2,7 kg într-un an și de 4,8 kg în 144 de săptămâni [4]. În general, creșterea în greutate asociată cu o mortalitate mai mică la pacienții cu greutate subponderală sau cu greutate normală, fără beneficii pentru pacienții supraponderali și obezi din cauza ratei crescute de diabet și boli cardiovasculare [5]. Studiile clinice pivot INSTI nu au raportat modificări ale greutății, dar substudiile de grăsime ale ACTG 5247 și NEAT 01 au indicat o creștere mai mare în greutate, mai ales în țesutul adipos visceral, în brațele RAL [6]. În două recențe deschise, ECA din Africa, regimurile bazate pe DTG asociate cu creșterea în greutate semnificativ mai mare și obezitatea clinică incidentă comparativ cu regimul bazat pe efavirenz [7, 8]. O analiză recentă combinată a opt RCT sponsorizate de Gilead a confirmat asocierea INsTI cu creștere în greutate mai mare decât PI sau NNRTI [9]. Trecerea de la regimul bazat pe PI la regimul bazat pe DTG a fost asociată cu o creștere în greutate semnificativ mai mare după 48 de săptămâni [9].

Dovezile din studiile observaționale și de cohortă s-au acumulat începând cu 2017, indicând expunerea la INsTI ca trăsătură comună [10]. În ultimul CROI (Seattle, martie 2019), o sesiune de discuții tematice a raportat dovezi ale creșterii în greutate excesive în PLWH, atât începând, cât și trecând la CART bazat pe INsTI [10]. A fost propusă o ierarhie de creștere în greutate legată de INsTI cu DTG și bictegravir (BIC) asociate cu cea mai mare creștere [9, 10]. Factorii asociați cu creșterea în greutate au fost coloana vertebrală NRTI, în principal atunci când au fost incluși TAF, sex (creștere mai mare la femei), etnie (creștere mai mare la negri) și numărul inițial de CD4 și încărcătura virală [9, 10]. Mai mult, expunerea la TAF la pacienții naivi și la trecerea de la TDF sau la abacavir la pacienții care trec de la NRTI sau TDF vechi asociate cu creșterea în greutate [9, 10].

Funcția sistemului melanocortinei: rol în creșterea în greutate și obezitate

Sistemul POMC/MC4R este cel mai puternic mecanism de control fiziologic al comportamentului consumului de alimente și al echilibrului energetic metabolic la mamifere. Se știe că modificările funcționării acestui sistem cauzează obezitate. ARC din hipotalamus conține neuroni POMC/CART, care exprimă gena POMC și produc α-MSH, care vizează local MC4R și MC3R și provoacă un răspuns anorexigenic robust prin acțiuni inhibitoare asupra neuronilor NPY, de asemenea în ARC, care sunt orexigenici., și prin acțiuni asupra neuronilor de ordinul doi (Fig. 1). Inhibarea naturală a MC4R prin AgRP crește aportul de alimente și favorizează depunerea grăsimilor. În schimb, stimularea MC4R de către α-MSH reduce consumul de alimente și promovează cheltuielile de energie periferice, favorizând împreună un bilanț energetic negativ general [11]. Semnalele externe, leptina și insulina suprimă consumul de alimente și activează sinteza α-MSH pentru a viza MC4R, în timp ce postul duce la inhibarea semnalizării α-MSH/MC4R, provocând senzația de foame (Fig. 1).

rolul

Alpha-MSH, eliberat de neuronii hipotalamici POMC/CART, vizează receptorii MC4R către neuronii de ordinul doi, provocând astfel un răspuns anorexigenic. α-MSH acționează și asupra receptorilor MC3R la neuronii hipotalamici AgRP/NPY. Acest lucru duce la inhibarea eliberării neuropeptidelor orexigenice NPY și AgRP, acesta din urmă capabil să provoace orexigeneză prin interferența semnalizării MC4R la neuronii de ordinul doi. Insulina și leptina inhibă neuronii AgRP/NPY și activează neuronii POMC/CART, în timp ce grelina are efecte reciproce. INsTI poate interveni potențial asupra acțiunii α-MSH prin MC4R și MC3R și, prin urmare, poate provoca orexigeneză anormală și creștere în greutate. Inhibitor al transferului catenelor INsTI Integrase, POMC/CART Proopiomelanocortină/transcriptă reglementată de cocaină și amfetamină, AgRP/NPY Agouti-related protein/neuropeptide Y, α-MSH alfa-melanocyte stimulant hormone, MC3R melanocortin-3 receptor, MC4R melano.

Mutațiile MC4R provoacă obezitate monogenă, iar copiii heterozigoți sau homozigoti pentru pierderea funcției alelelor mutante ale genei MC4R dezvoltă obezitate cu debut precoce [12]. Analiza distinctă a studiului de asociere pe scară largă a genomului a dezvăluit variantele genei polimorfe MC4R asociate cu creșterea în greutate [12]. Activatorii farmacologici ai MC4R sunt utilizați pentru tratarea pacienților obezi cu defecte genetice MC4R, iar medicamentele recent obținute pentru obezitate (bupropion și naltrexonă) activează sistemul POMC [13]. În schimb, antagoniștii MC4R sau agoniștii inversi pentru tratarea anorexiei determină creșterea consumului de alimente la modelele animale [13].

De asemenea, poate fi dobândită o defecțiune a MCS. Agenții antipsihotici au fost asociați cu creșterea în greutate [14]. Olanzapina a crescut aportul alimentar și greutatea corporală la șobolanii femele, împreună cu o creștere a NPY și AgRP (orexigenă) și o scădere a nivelurilor de ARNm POMC (anorexigenic) în ARC [14]. Grelina, un hormon orexigenic secretat din stomac, puternic reglat în sus la șobolani femele tratați cu olanzapină, ducând la hiperfagie și creștere în greutate [14].

Studii rare au explorat funcția MCS în PLWH. Nivelurile plasmatice α-MSH sunt crescute în PLWH, în special în infecțiile avansate [15]. NPY are imunoreactivitate mai mare în LCR și plasmă a PLWH în raport cu martorii neinfectați [15]. În special, in vitro, DTG a provocat inhibarea legării α-MSH la MC4R cu 64%. În mod remarcabil, INsTI ating concentrații terapeutice ale LCR, iar regiunea ARC lipsește bariera hematoencefalică [10].

Ipoteză

Deoarece TARC-ul actual include adesea combinația INsTI cu două INRT și întrucât creșterea excesivă în greutate a fost descrisă predominant la pacienții expuși la INsTI, facem ipoteza că INsTI joacă un rol crucial în patogeneza supraponderalității sau a obezității clinice la PLWH expuse la aceste medicamente. . Propunem că interferența de către INsTI a funcției MCS, care duce la răspuns orexigen, este mecanismul responsabil (Fig. 1), provocând tulburări similare cu cele observate cu mutații MC4R sau terapie antipsihotică [12, 14].