Rolul microbiomului în formarea calculilor renali
Mansi Mehta
o Divizie de Nefrologie, Școala de Medicină NYU, New York, NY, SUA
David S. Goldfarb
o Divizie de Nefrologie, Școala de Medicină NYU, New York, NY, SUA
b New York Harbor VA Healthcare System, New York, NY, SUA
Lama Nazzal
o Divizie de Nefrologie, Școala de Medicină NYU, New York, NY, SUA
Abstract
Nefrolitiaza este o boală complexă cu prevalență mondială care este influențată atât de factorii genetici, cât și de factorii de mediu. Aproximativ 75% din calculii renali sunt compuși în principal din oxalat de calciu, iar oxalatul urinar este considerat un factor crucial de risc. Microorganismele pot avea un rol în patogeneza și prevenirea calculilor renali, iar implicarea microbiomului intestinal în această boală renală a fost un domeniu recent de interes. Oxalobacter formigenes este o bacterie gram negativă care degradează oxalatul din intestin scăzând excreția de oxalat urinar. În această revizuire, examinăm datele care studiază rolul oxigenilor formigeni în boala calculilor renali la oameni și animale, efectul antibioticelor asupra colonizării sale și rolul potențial al probioticelor și al comunităților microbiene întregi ca intervenții terapeutice.
1. Introducere
Nefrolitiaza este o boală complexă influențată de factori genetici și de mediu. Studiile efectuate pe gemene au evidențiat un risc de ereditate de 56% pentru calculi, în timp ce alți factori implicați includ dieta, exercițiile fizice, mediul de lucru și geografia [1]. În ultimii ani, a fost explorat rolul microbiomului intestinal în influențarea compoziției urinei, rezultând date care sugerează că afectează incidența calculilor renali. Vom revizui aici dovezile care susțin această ipoteză. Aici nu este analizat rolul bine descris al infecțiilor tractului urinar cu specii Proteus și alte organisme producătoare de uree asociate cu formarea de pietre de struvit.
Numărul enorm de microorganisme care colonizează corpul uman și formează comunități complexe este denumit microbiom. Funcțional, comunică cu celulele umane gazdă și efectuează diverse procese biologice. Există o îngrijorare din ce în ce mai mare că dieta și stilul de viață „occidental” au modificat compoziția genetică și activitatea metabolică a microbiomului intestinal. Efectele acestor modificări asupra populațiilor bacteriene au fost asociate cu o incidență tot mai mare a bolilor precum obezitatea, bolile vasculare coronariene, alergiile și sindromul metabolic [2]. Aceste efecte fac posibilă posibilitatea ca microbiomul intestinal să afecteze și absorbția și secreția substanțelor dizolvate relevante pentru formarea calculilor renali.
Până în prezent, se știe relativ puțin despre rolul general al microbiomului intestinal în fiziopatologia nefrolitiazei. Un studiu recent a identificat diferențe distincte în microbiomul intestinal al pacienților cu pietre la rinichi, comparativ cu pacienții fără pietre [3]. Probele de fecale și urine colectate de la ambele grupuri de pacienți au relevat 178 de genuri, dintre care cele mai abundente cinci enterotipuri sau comunități bacteriene distincte din fiecare grup au constituit mai mult de 50% din abundența bacteriană identificată. Genul Prevotella a fost cel mai abundent în grupul de control, în timp ce genul Bacteroides a fost cel mai abundent în grupul cu pietre la rinichi. Eubacterium a fost invers corelat cu nivelurile de oxalat și Escherichia invers corelat cu nivelurile de citrat. Dacă aceste diferențe în abundența bacteriană observate la formatorii de piatră și martori sunt cauzale în calea formării pietrei sau secundare altor variabile, cum ar fi expunerea la antibiotice sau dieta, este incert. Astfel de caracterizări largi ale microbiomului vor avea nevoie de investigații mai ample pentru a se lega de substanțe dizolvate specifice care compun pietre la rinichi și agenți specifici care afectează procesul de cristalizare.
2. Oxalobacter format
2.1. Caracteristici genetice și microbiologice
Descoperirea unei bacterii degradante a oxalatului, Oxalobacter formigenes (Oxf), de către Allison și colegii săi în 1985 a atras o atenție considerabilă cu privire la implicarea sa în boala de piatră a oxalatului de calciu [4]. Rezultatele clinice au sugerat că există o corelație directă între absența organismului și hiperoxalurie și formarea de piatră oxalată. Oxf este o bacterie anaerobă obligatorie Gram negativă, care face parte din flora bacteriană normală din intestinul gros al oamenilor și al altor specii de mamifere. Este unic prin faptul că necesită oxalat atât ca sursă de carbon, cât și pentru generarea de ATP, pe care îl găsește în lumenul intestinal [5]. A fost găsit în intestinul oamenilor, rozătoarelor, câinilor, porcilor și vitelor. Dacă este prezent, ar putea să degradeze oxalatul ingerat și să reducă absorbția intestinală și să stimuleze secreția de oxalat din colon, oferind protecție împotriva hiperoxaluriei.
Metabolizarea oxalatului de către Oxf necesită absorbția oxalatului extracelular în schimbul formatului de către transportorul de membrană numit OxlT, codificat de gena oxIT (vezi Fig. 1). Gena frc codifică formil CoA transferaza, Frc, care activează oxalatul prin adăugarea unei molecule de coenzimă A pentru a forma oxalil-CoA. Oxalil-CoA este apoi decarboxilat în CO2 și formiat, iar acesta din urmă este apoi utilizat de oxlT pentru a prelua mai mult oxalat. Reacția de decarboxilare este catalizată de enzima oxalil-CoA-decarboxilază, codificată de gena oxc [6]. Un gradient interior pentru rezultatele protonilor, care determină producția de ATP.
Metabolismul oxalatului de către Oxf [6]. Reprodus cu permisiunea.
În timp ce O. formigenes este considerat a fi cel mai eficient degradant al oxalatului, rolul altor microbiote care degradează oxalatul în intestinul uman nu este pe deplin elucidat. Mai multe specii bacteriene au atât oxc cât și frc și demonstrează activitate de degradare a oxalaților in vitro [7]. Recent, Hatch și colab. a demonstrat că colonizarea Bifidobacterium lactis scade oxalatul urinar prin degradarea oxalatului alimentar și reducerea absorbției sale intestinale la un model de șoarece [8]. Într-un studiu efectuat pe bărbați din Africa de Sud, speciile Lactobacillus cu capacitate mare de degradare a oxalatului au fost identificate și asociate cu o prevalență mai mică a calculilor renali cu oxalat de calciu [9].
Comparația profilurilor de acizi grași celulari a 17 tulpini de Oxf a separat aceste tulpini în două grupuri principale, desemnate în prezent ca Grupul 1 (de exemplu tulpina OXCC13) și Grupul 2 (de exemplu tulpina HOxBLS). Secvențierea genomului acestor 2 tulpini ca parte a proiectului Microbiom uman a oferit o oportunitate de a ne spori înțelegerea proprietăților biologice importante ale organismului [10]. Analiza proteomică suplimentară a Oxf în culturi logare și în fază de creștere staționară a permis identificarea proteinelor specifice care sunt importante pentru creșterea și supraviețuirea sa [11].