Rolul microARN-urilor în tulburarea metabolică indusă de obezitate și răspunsul imun
1 Laborator cheie Jiangsu pentru biotehnologie moleculară și medicală, Colegiul de Științe ale vieții, Universitatea normală Nanjing, Nanjing, Jiangsu 210023, China
2 Departamentul de Bioinformatică, Școala de informații geografice și biologice, Universitatea din Poștă și Telecomunicații din Nanjing, Nanjing, Jiangsu 210023, China
Abstract
În toate organismele vii, homeostazia metabolică și sistemul imunitar sunt cele mai fundamentale cerințe pentru supraviețuire. Recent, obezitatea a devenit o problemă globală de sănătate publică, care este factorul de risc cardinal pentru tulburarea metabolică. Multe boli emanate de disfuncția metabolică indusă de obezitate sunt responsabile pentru sistemul imunitar activat, inclusiv răspunsuri înnăscute și adaptative. De remarcat, inflamația este semnalul contabil manifest. MicroARN-urile studiate în profunzime (miARN) au participat la mai multe căi implicate în metabolism și răspunsurile imune pentru a proteja celulele de stimulenți nocivi multipli și joacă un rol important în determinarea progresului prin direcționarea diferitelor căi inflamatorii. Astfel, răspunsul imun și reglarea metabolică sunt extrem de integrate cu miARN. În mod colectiv, miARN sunt noile ținte pentru terapia în disfuncția imună.
1. Introducere
Obezitatea este rezultatul consumului și cheltuielilor de energie dezechilibrate, care este definită ca acumularea anormală sau excesivă de grăsime ectopică în țesuturile periferice care poate afecta sănătatea. Se estimează că până în 2030, adulții supraponderali (indicele de masă corporală (IMC)> 25 kg/m 2) se estimează a fi 1,35 miliarde, iar 573 milioane dintre aceștia sunt considerați obezi clinic (IMC> 30 kg/m 2) în lumea [1]. Obezitatea joacă un rol important în disfuncția ficatului, cardiacă, pulmonară, endocrină și a sistemului de reproducere, rezultând tulburări metabolice grave, cum ar fi diabetul, afecțiunile ficatului gras, ateroscleroza și unele tipuri de cancer. Acest lucru impune o povară spectaculoasă asupra sănătății personale, societății și economiei. Tratamentele pentru obezitatea crescândă și tulburarea metabolică au fost o călătorie lungă care necesită eforturi din partea fiecărui nivel al societății. În plus, terapia medicală și chirurgia sunt, de asemenea, măsuri puternice pentru a forma programele de abordare și reducere.
De la începutul vieții, răspunsul metabolic și sistemul imunitar sunt extrem de interțesute pentru sănătatea țesuturilor și a organismului. S-a raportat că celulele imune, cum ar fi macrofagele și mastocitele, s-au infiltrat în țesutul adipos la modelele animale obeze [2], sugerând o natură imunologică a bolilor metabolice. Această observație poate clarifica un alt studiu care a arătat că unii pacienți diabetici tratați cu aspirină au prezentat o îmbunătățire rapidă a homeostaziei glucozei [3]. Pe de altă parte, disimunitatea este primordială pentru tulburările metabolice. Fox și colab. a raportat că pacienții cu meningită prezentau un sindrom diabetic tranzitoriu [4]. Un alt studiu a mai constatat că tratamentul cu lipopolizaharidă la câini a cauzat rezistență la insulină prin abrogarea capacității insulinei de a induce absorbția glucozei în mușchi [5]. În plus, sa recunoscut că infecția acută la pacienții umani a fost asociată cu scăderea legării insulinei la receptorul de insulină din celulele sanguine izolate [6]. Prin urmare, reglarea delicată a acestor căi este vitală pentru homeostazia celulară.
MiARN-urile sunt ARN-uri monocatenare necodificate, endogene, constând de obicei din 18-25 nucleotide care reglează expresia genelor prin reprimarea sau degradarea mARN-urilor vizate la nivel posttranscripțional [7]. Se estimează că aproximativ 30-50% din genele care codifică proteinele sunt reglementate de miARN [8]. Exprimarea perturbată a miARN-urilor care participă la procesul celular este legată de multe boli, cum ar fi hiperlipidemia indusă de obezitate, boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și ateroscleroza, prin reglarea mai multor gene [9]. În sistemul imunitar, rețelele de feedback servesc la reglarea expresiei proteinelor la starea de echilibru și la condițiile de stres de mediu care sunt necesare pentru angajamentul destinului [10]. Prin urmare, miARN implicați în dezvoltarea și funcționarea sistemului imunitar au un rol potențial în terapeutica bolilor imune.
În această revizuire, ne concentrăm pe tulburarea metabolică indusă de obezitate cu scopul de a ilustra legăturile cu răspunsul imun și rolul miARN și, prin urmare, să dezvoltăm strategii terapeutice eficiente.
2. miARN și tulburare metabolică indusă de obezitate
Obezitatea este principala țintă pentru prevenire și tratament, deoarece concentrația crescută a lipidelor serice la subiecții obezi poate duce la tulburări severe (lipotoxicitate) și tulburări metabolice inevitabile. Țesutul adipos este organul principal pentru depozitarea lipidelor; cu toate acestea, excesul de calorii va schimba funcțiile endocrine ale adipocitelor și acumularea de grăsime ectopică în țesuturile periferice, cum ar fi ficatul, mușchiul scheletic, pancreasul β-celulele și rinichii [11] vor duce la stres lipotoxic și inflamații de grad scăzut, însoțite de tulburări metabolice.
În ultimii câțiva ani, a existat un interes tot mai mare pentru rolul miARN în dezvoltarea tulburării metabolice induse de obezitate. Acești miARN joacă roluri importante în condițiile fiziologice și fiziopatologice care participă la diferențierea celulară, proliferarea, apoptoza, hematopoieza, morfogeneza membrelor și căile metabolice importante, precum secreția de insulină, trigliceridele și biosinteza colesterolului și stresul oxidativ [12, 13]. Dintre acestea, se arată că miR-103, miR-107 și miR-143 accelerează dezvoltarea celulelor grase [14]. miR-935, miR-4772, miR-223 și miR-376b sunt reporteri ai obezității induse de dietă [15]. Și șoarecii lipsiți de miR-378 sunt rezistenți la obezitate și prezintă un metabolism îmbunătățit al acidului gras mitocondrial și o capacitate oxidativă crescută în țesuturile țintă ale insulinei [16]. miR-221, miR-28 și miR-486 sunt asociate cu IMC, procent de masă grasă, talie și distribuție regională a grăsimii [17]. În plus, miR-126, miR-15a, miR-29b, miR-223 și miR-28-3p sunt legate de T2DM, iar miR-155, miR-302a și miR-712 sunt legate de ateroscleroză [18].
3. Inflamația și răspunsul imunitar în tulburarea metabolică indusă de obezitate
Organismele vii activează sistemul imunitar compus din linii celulare care locuiesc în organele limfoide sau variază țesuturile și tranzitează prin sângele periferic împotriva agenților patogeni infecțioși. Inflamația este un răspuns de auto-protecție, cu scopul de a elimina antigenele și de a readuce sistemul înapoi la o linie de bază normală, care recrutează leucocitele în grăsimi, dar lipsește multe dintre semnele cardinale ale inflamației clasice, cum ar fi dolor, rubor, calor și tumoră. . Activarea imună este recurentă în tulburarea metabolică suprapusă asupra obezității cu inflamație tonică de grad scăzut. Răspunsurile imune înnăscute și adaptive sunt diferite tipuri de imunitate care interacționează cu celule suplimentare pentru a forma comunități celulare dinamice în țesuturi. Imunitatea înnăscută este un răspuns intrinsec, celular autonom, reprezentând prima barieră a apărării cu acțiune rapidă împotriva agenților patogeni, în timp ce răspunsul imun adaptiv stimulează moleculele receptorilor specifici antigenului exprimate de limfocitele T și B [19]. Excesul de lipide la persoanele obeze este principala cauză a tulburărilor metabolice. De asemenea, poate influența și capacitatea sistemului imunitar. Astfel, este vital să se evalueze rolul răspunsului imun și al inflamației în tulburarea metabolică indusă de obezitate.
Toate țesuturile metabolice conțin populații rezidente de celule imune și toate celulele cu metabolism normal îndeplinesc funcții biologice specifice tipului de celulă implicate în răspunsurile imune împotriva mediului ambiant [20], care au dat naștere conceptelor de „imunometabolism” [21] și „Metainflamare” [22]. Imunometabolismul este propus pentru a descrie metabolismul legat de imunitate și impactul metabolic asupra funcției celulelor imune, în timp ce metainflamarea este o disciplină a răspunsului inflamator cronic de grad scăzut la obezitate.