Recomandări diagnostice și terapeutice pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei la pacienți
Abstract
fundal
Tratamentul fenilcetonuriei (PKU) cu diclorhidrat de sapropterină la pacienții receptivi de la o vârstă fragedă poate avea multe avantaje pentru pacient față de restricția alimentară numai. În consecință, aprobarea sapropterinei în Uniunea Europeană a fost extinsă în 2015 pentru a include pacienții cu vârsta cuprinsă între 0-4 ani, aducând gama de vârstă a tratamentului în conformitate cu cea din SUA și oferind o opțiune de tratament suplimentară pentru acei pacienți cu PKU care răspund sau parțial receptiv la tratamentul cu sapropterină. Ulterior, au fost publicate ghiduri europene privind diagnosticul și managementul pacienților cu PKU. Cu toate acestea, testarea pentru PKU poate fi solicitantă și necesită o expertiză specială. Am compilat îndrumări din lumea reală bazate pe experiență într-un format algoritmic pentru a completa liniile directoare publicate, cu scopul general de a realiza îngrijiri optimizate și individualizate pentru pacienții cu PKU.
Rezultate
Ghidul nostru acoperă aspecte cum ar fi cum să efectuați, să monitorizați și să interpretați măsurile biochimice adecvate pentru a obține un management eficient al pacientului și rezultatele dorite, cum să efectuați un test de încărcare a tetrahidrobiopterinei (BH4) pentru a evalua capacitatea de reacție la nou-născuți și cum să inițiați tratamentul cu sapropterină la pacienții din naștere. De asemenea, oferim opinia noastră de experți cu privire la începerea farmacoterapiei la pacienții care anterior erau tratați doar prin dietă.
Concluzii
Orientările din lumea reală sunt deosebit de importante în gestionarea strategiilor terapeutice la nou-născuții cu PKU pentru a obține rezultate optime pe termen lung și vor servi ca o completare a celorlalte linii directoare publicate.
Introducere
Fenilcetonuria (PKU) este o tulburare metabolică autozomală-recesivă rară în care o deficiență a enzimei hepatice fenilalanină hidroxilază (PAH) are ca rezultat incapacitatea completă sau parțială de a metaboliza fenilalanina (Phe) în tirozină [1]. Acest lucru poate duce la creșterea concentrațiilor de Phe din sânge care, dacă nu sunt tratate, pot traversa bariera hematoencefalică și pot provoca multe efecte dăunătoare, inclusiv întârzierea mentală profundă, convulsii și comportament autist [2]. Incidența generală a PKU variază foarte mult în întreaga lume, de la 1 la 2600 de nașteri în Turcia [3] la mai puțin de 1 la 100.000 de nașteri în Japonia [4, 5]; alte incidențe raportate sunt 1 din 4500 de nașteri în Irlanda [6, 7], 1 din 10.000 de nașteri în Regatul Unit [7, 8], 1 din 11.000 de nașteri în China [9, 10] și 1 din 15.000 de nașteri în Statele Unite [11].
Evenimentele adverse raportate la copii tratați cu sapropterină au fost în esență aceleași cu cele raportate la adulți. În studiile clinice la copii cu vârsta de 4 ani și peste, evenimentele adverse cu o incidență ≥10% au fost cefaleea și rinoreea; cele care au o incidență ≥1% până la 120 μmol/L) și un raport crescut Phe/tirozină (> 3 dacă se utilizează spectrometria de masă în tandem) trebuie confirmate folosind o a doua probă de sânge [29]. Trebuie excluse toate cauzele HPA neonatale, inclusiv boli hepatice, deficit de PAH, defecte genetice în sinteza sau regenerarea BH4 sau DNAJC12. Investigații suplimentare și genotipare ar trebui efectuate și în perioada neonatală, pentru a evalua probabilitatea de reacție la BH4 și, prin urmare, a ghida opțiunile de tratament (Fig. 1) [28]. După cum sa menționat anterior, pacienții cu două mutații nule în trans poziția nu va răspunde la tratamentul cu BH4.
Algoritm de diagnostic al diferitelor tipuri de PKU. BH4: Tetrahidrobiopterină; DHPR: Dihidropteridin reductază; GTPCH: Guanozin trifosfat ciclohidrolază; HAP: fenilalanină hidroxilază; Phe: fenilalanină; PKU: Fenilcetonurie; PTPS: 6-piruvoiil-tetrahidropterin sintază. Recomandăm efectuarea unui grup complet de investigații, chiar și la pacienții cu genotip necunoscut care nu răspund la testul de încărcare BH4. Acest lucru va asigura că subtipul PKU poate fi identificat, ceea ce poate fi benefic pentru managementul continuu al pacientului
Efectuarea testului de încărcare BH4 la nou-născuți
Există mai multe avantaje în efectuarea testului de încărcare BH4 la nou-născuți (Tabelul 1). Testul trebuie efectuat cât mai curând posibil după testul pozitiv pentru HPA. În mod ideal, acest lucru ar trebui să se facă odată ce s-a stabilit că nou-născutul nu prezintă boli hepatice sau boli generale și dacă concentrațiile de Phe din sânge ating sau depășesc nivelul de 360 μmol/L. Nou-născutul trebuie să urmeze o dietă normală în timpul testului.
În test, a fost recoltată o probă de sânge capilară de bază pentru a măsura nivelul de Phe, urmată de administrarea de sapropterină 20 mg/kg (o singură doză) dizolvată în laptele matern sau formulele pentru sugari (Fișa suplimentară 1). După administrarea sapropterinei și pe tot parcursul testului, trebuie administrat la cerere un regim normal de hrănire (de exemplu, lapte matern sau formulă obișnuită pentru sugari) și nu trebuie administrată formulă medicală fără Phe. Probele de sânge capilar pentru măsurarea nivelurilor de Phe sunt prelevate la 4, 6, 8, 12, 16 și 24 de ore după administrarea sapropterinei (Dosar suplimentar 2). Testul trebuie făcut pe o perioadă de 24 de ore, deoarece nu este posibilă întârzierea tratamentului la nou-născuții cu PKU clasică, care nu va răspunde la BH4, mai mult de 24 de ore. Rezultatele trebuie să fie disponibile în termen de 24 de ore după terminarea testului, iar tratamentul poate fi apoi implementat; aceasta poate fi doar sapropterină dacă nivelul Phe scade în intervalul țintă (pacienți complet receptivi) sau o dietă cu restricție Phe (cu sau fără sapropterină) dacă concentrațiile de Phe din sânge rămân peste intervalul țintă.
Există unele date care sugerează că un test negativ BH4 ar putea să nu excludă reacția pe termen lung la BH4; prin urmare, cu excepția pacienților cu două mutații nule, poate exista un caz pentru retestarea capacității de reacție la BH4 atunci când copilul este mai mare [30].
Interpretarea rezultatelor testului de încărcare BH4
Exemple ilustrative de rezultate ale testului de încărcare BH4 neonatal. BH4: Tetrahidrobiopterină; HAP: fenilalanină hidroxilază; Phe: fenilalanină; PTPS: 6-piruvoiil-tetrahidropterin sintază