Reactivarea transposonului indusă de stres un mediator sau un estimator al sarcinii alostatice Mediu

Daniel Nätt, Annika Thorsell, Reactivarea transposonului indusă de stres: un mediator sau un estimator al sarcinii alostatice?, Environmental Epigenetics, Volumul 2, Ediția 3, August 2016, dvw015, https://doi.org/10.1093/eep/dvw015

mediator

Abstract

Transpozonii joacă un rol important în evoluția genomului eucariot. Aceste elemente endogene, asemănătoare virusului, se amplifică adesea în genomul gazdei lor într-un mod specific speciei. Astăzi avem o înțelegere limitată când și cum se întâmplă aceste evenimente de amplificare. Ceea ce știm este că celulele au dezvoltat mai multe linii de apărare pentru a menține aceste elemente potențial invazive sub control, implicând adesea mecanisme epigenetice, cum ar fi metilarea ADN-ului și modificări ale histonelor. Dovezile emergente arată o legătură puternică între activitatea transpozonului și îmbătrânirea și bolile umane, precum și un rol pentru transpozoni în dezvoltarea normală a creierului. Prin urmare, controlul activității transpozonului poate susține echilibrul fin dintre sănătate și boală. În acest articol, investigăm acest echilibru și îl stabilim în raport cu sarcina alostatică, care conceptualizează legătura dintre stres și „uzura” organismului care duce la îmbătrânire și boală. Ipotezăm că reactivarea retrotranspozonului indusă de stres la oameni poate fi utilizată pentru a estima încărcătura alostatică și poate fi un posibil mecanism în care transposonii se amplifică în genomul speciilor.

Introducere

De când conceptul de stres a fost serios exploatat de Hans Selye în anii 1950, acesta a fost contestat. Exemplul clasic al uneia dintre aceste dispute este modul în care corpurile noastre reacționează la o plimbare cu role: vă confruntați cu frici sau triluri, tensiunea arterială crește, ritmul cardiac crește și axa HPA vă eliberează cortizol în fluxul sanguin. Simptome tipice ale unui răspuns la stres, dar a fost aceasta o experiență stresantă? A fost rău pentru tine? Selye a inventat cuvintele eustress și distress, adică pur și simplu stres pozitiv și negativ [1], în încercarea de a rezolva această problemă.

Prezentarea elementului transpozabil

Latura bună: transpozonii și evoluția

Deși anterior au fost adesea descriși drept ADN „junk”, „egoist” sau „parazit”, transposonii sunt astăzi cunoscuți că joacă un rol important în evoluția genelor, nu numai prin contribuția cu material genetic brut, ci și pentru donarea de elemente funcționale precum promotori și potențatori și ca factori mutageni pentru eliminarea genelor, recombinarea omologă și noi izoforme genice și variante de îmbinare [15, 16]; modificări care afectează uneori condiția fizică [8]. În Drosophila, s-a estimat că inserțiile de transpozoni reprezintă aproximativ jumătate din toate mutațiile spontane care induc fenotipul [17].

Lărgind perspectiva, se poate susține că diversitatea elementelor transpozabile marchează cel puțin cantitativ diferențele dintre specii mai bine decât fac gene mult mai conservate genetic. De fapt, între 40-50% din genomul uman provine din retrotranspozoni (mult mai puțini ADN-transpozoni), care pot fi comparați cu cei 1,5% care codifică proteinele [14, 18]. Această abundență este rezultatul unor evenimente de amplificare genomică recente sau în curs de desfășurare, în care anumite tipuri de transpozoni se reactivează în linia germinativă a anumitor clase, familii, specii sau chiar tulpini de specii. Acest lucru este cel mai bine descris cu câteva exemple.

În plus, clasa LINE de retrotranspozoni autonomi este deosebit de interesantă în evoluția mamiferelor, deoarece este foarte activă la majoritatea mamiferelor, dar nu și la lilieci, în care a dispărut [26]. Motivul pentru acest lucru este slab înțeles, dar liliecii sunt, de asemenea, unici din punct de vedere genetic, deoarece sunt singura ordine de mamifere care prezintă transpozoni ADN activi, dintre care unii se găsesc în mod unic la lilieci și insecte (dar nu și la alte mamifere) [27, 28]. Acest lucru dovedește fenomenele uimitoare ale transferului orizontal de gene între filum, poate între un prădător și prada acestuia. La alte vertebrate, s-au observat transferuri genetice similare, cum ar fi retrotransposonul AviRTE între speciile de păsări și nematodii endoparazitari umani patogeni [29] și, în cazul retrotranspozitivului BovB, între diverse grupuri de vertebrate și căpușe care le parazitează [30] .

Exemplele de mai sus ilustrează doar câteva aspecte diferite ale modului în care transpozonii contribuie la evoluția liniei germinale generând diversitate genetică și amplificare în cadrul speciilor și, uneori, transferuri orizontale între specii. În timp ce toate aceste aspecte, atâta timp cât sunt ținute sub un anumit control, par benefice pentru evoluția speciilor, așa cum se va discuta mai jos, există un compromis între evoluția populației și riscul de îmbolnăvire la indivizi.

Latura rea: controlul retrotranspozonilor pentru a evita bolile

Transpozonii „sărind” pot fi, de asemenea, o amenințare pentru celulă. Riscul de a induce modificări genomice dezadaptative, cum ar fi eliminarea unor gene importante sau a regiunilor lor de reglare, sunt inevitabile atunci când transpozonii sunt activi. Se știe că cel puțin 50 de boli umane sunt cauzate imediat de inserțiile retrotranspozonului în regiuni importante ale genomului liniei germinale [15, 31]. Când transpunerea devine prea mare, aceasta duce la instabilitatea genomului, unde integritatea genomului devine compromisă, rezultând un grad mai ridicat de aneuploidie, rearanjări cromozomiale și deteriorarea ADN-ului [32, 33]. Când instabilitatea genomului apare în linia germinativă, aceasta duce adesea la infertilitate [34], dar este observată frecvent și în celulele tumorale somatice [32] sau în liniile celulare derivate din țesutul canceros [35].

Pentru a menține intacte genomele, celulele sănătoase păstrează un control foarte strict asupra expresiei transpozonilor. De fapt, numeroasele căi posibile pentru a menține elementele transpozabile reduse la tăcere pot fi o consecință a riscurilor implicate în pierderea controlului. În primul rând, există mecanisme post-transcripționale care pot inhiba transpunerea fie imediat după transcripție, prin căi legate de micro-ARN [36] sau așa-numitele ARN-interacțiune PIWI (piARN), precum și prin intermediul proteinelor care vizează și reprimă ARN retrotranspozon și/sau sau enzime specifice transpozonului, cum ar fi transcriptaza inversă [37-42]. În al doilea rând, mecanismele de tăcere epigenetică, cum ar fi metilarea ADN-ului, modificările histonice represive și remodelarea cromatinei dependente de ATP, joacă roluri critice în controlul elementelor transpozabile [34]. Pentru a exemplifica modul în care celulele controlează activitatea transpozonului, ne vom concentra pe două mecanisme: [A] proteine ​​deget de zinc asociate cu Küppel (KRAB) (KZNF) și [B] piARN-uri.