Proteină care conține valozină, o proteină ATPază asociată cu calciu, în reticulul endoplasmatic și
Abstract
Reticulul endoplasmatic (ER) și mitocondriunea sunt organele cheie în celulele mamiferelor și joacă roluri cruciale într-o varietate de funcții biologice atât în condiții fiziologice, cât și patologice. S-a constatat că proteina care conține valozină (VCP), o proteină ATPază asociată cu calciu nou, este implicată atât în funcția ER, cât și în funcția mitocondrială. Afectarea VCP, cauzată de mutații structurale sau modificări ale expresiilor, contribuie la dezvoltarea diferitelor boli, printr-un efect integrator asupra ER, mitocondriilor și a sistemului ubiquitin-proteazom, prin interferența cu degradarea proteinelor, translocația subcelulară și homeostazia calciului. Astfel, înțelegerea rolului și mecanismelor moleculare ale VCP în aceste organite aduce noi perspective asupra patogeniei bolilor asociate și duce la descoperirea de noi strategii terapeutice. În această revizuire, am rezumat progresul studiilor privind VCP, în ceea ce privește reglarea ER și funcția mitocondrială și implicațiile sale pentru bolile asociate, concentrându-se asupra cancerelor, bolilor de inimă și tulburărilor neurodegenerative.
1. Introducere
În această revizuire, am rezumat noile progrese realizate în studiile VCP, în ceea ce privește efectul său de reglare asupra funcțiilor ER și mitocondriilor și implicațiile sale pentru diferite boli, concentrându-se pe cancer, boli de inimă și tulburări neurodegenerative.
2. Structura și distribuția VCP în celulele mamifere
VCP aparține clasei de tip II a familiei de ATPase AAA (ATPaze asociate cu diverse activități celulare) [20]. Așa cum se arată în Figura 1, VCP posedă patru domenii structurale, inclusiv un domeniu N-terminal conservat, două domenii AAA ATPază (D1 și D2) și o coadă C-terminală. Domeniile D1 și D2 sunt stivuite într-un mod cap-coadă și se conectează cu un linker polipeptidic scurt, în timp ce domeniul N-terminal este conectat la domeniul D1 printr-un alt linker scurt. În celulele mamiferelor, VCP funcționează ca un homohexamer [20]. Forma activă a VCP este un complex cu o structură cu inel dublu, cu domeniile D1 și D2 așezate una peste alta.
Schema izoformei mamiferelor din domeniile VCP și funcția acestora. VCP este constituit dintr-un domeniu de legare N-domeniu, două domenii ATPase (domeniul D1 și domeniul D2) și un C-terminal. Domeniile N sunt responsabile pentru recunoașterea și legarea substratului. Domeniul D2 contribuie la activitatea ATPaza majoră a VCP, în timp ce domeniul D1 este responsabil pentru asamblarea homohexamerului VCP. Domeniul N și domeniul D1 sunt conectate printr-un linker N-D1, iar domeniile D1 și D2 sunt conectate prin linkerul D1 - D2.
În timp ce domeniul N-terminal al VCP este implicat în recunoașterea și interacțiunea substratului cu alți cofactori, coada C-terminală s-a dovedit a fi implicată în localizarea nucleară prin interacțiunea cu alte proteine. Între timp, domeniul D2 întreprinde activitatea principală ATPază, în timp ce domeniul D1 contribuie în principal la asamblarea hexamerilor [20]. Linkerii dintre domeniile D1 și D2 și domeniile terminale D1 și N sunt, de asemenea, raportate a fi critice pentru funcțiile VCP. De exemplu, regiunea linker dintre domeniile D1 și D2 este esențială pentru activitatea D2 ATPase [21]. Interesant, majoritatea mutațiilor asociate bolii VCP au fost găsite în domeniile N și domeniile ATPase [22], iar aceste mutații din VCP s-au dovedit a afecta funcția mitocondrială și homeostazia proteinelor [23,24]. De asemenea, a raportat că mutațiile din regiunea linkerului terminal D1 - N ale VCP pot provoca tulburări neurodegenerative la om [25].
VCP este una dintre cele mai exprimate proteine la om și poate fi detectată într-o varietate de organe, cum ar fi creierul, mușchiul scheletic, inima, rinichii, ficatul, ovarul, testiculul și plămânul [26]. În celulele mamiferelor, VCP este distribuit în diferite organite subcelulare, cum ar fi citoplasma, aparatul Golgi [27], învelișul nuclear [28], ER și mitocondriile [29]. S-a demonstrat că VCP, o ATPază, participă la o gamă diversă de funcții celulare, inclusiv replicarea ADN-ului, plierea și degradarea proteinelor, sistemul ubiquitin-proteazom (UPS), homeostazia calciului, remodelarea cromatinei și asamblarea Golgi și a nucleului nuclear membrane [30].
3. Reglementarea VCP în ER și funcția mitocondrială în starea fiziologică
Funcția ER în condiții normale este responsabilă de reglarea plierii și sintezei proteinelor, modificarea post-translațională și menținerea tranzacției diferitelor proteine transmembranare. S-a demonstrat că VCP, ca chaperonă selectivă a ubiquitinei, joacă un rol esențial în menținerea integrității ER prin interacțiunea cu ligazele ubiquitinei E3, cum ar fi Glicoproteina 78 (gp78, cunoscută și sub numele de AMFR) și E3 ubiquitin-proteina ligază asociată cu ERAD . HRD 1 (Hrd1) [31.32].