Predispoziție genetică la obezitate centrală și risc de diabet zaharat de tip 2 Cohorta independentă

T.H. și Q.Q. a contribuit în mod egal la această lucrare.

predispoziție

Abstract

OBIECTIV Obezitatea abdominală este un factor de risc major pentru diabetul de tip 2 (T2D). Ne-am propus să examinăm asocierea dintre predispoziția genetică la obezitate centrală, evaluată prin scorul genetic al raportului talie-șold (WHR) și riscul T2D.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Studiul actual a inclus 2.591 de participanți cu T2D și 3.052 de participanți fără T2D de origine europeană din Nurses ’Health Study (NHS) și Health Healths Follow-up Study (HPFS). Predispoziția genetică la obezitate centrală a fost estimată folosind un scor genetic bazat pe 14 loci stabiliți pentru WHR.

REZULTATE Am constatat că scorul genetic al obezității centrale a fost legat liniar de un risc mai mare de T2D. Rezultatele au fost similare la NHS (femei) și HPFS (bărbați). În rezultatele combinate, fiecare punct al scorului genetic al obezității centrale a fost asociat cu un Odds Ratio (OR) de 1,04 (95% CI 1,01-1,07) pentru dezvoltarea T2D, iar OR a fost 1,24 (1,03-1,45) atunci când se compară cuartilele extreme ale scorul genetic după ajustarea multivariată.

CONCLUZII Datele indică faptul că predispoziția genetică la obezitate centrală este asociată cu un risc mai mare de T2D. Această asociere este mediată de obezitatea centrală.

Introducere

Creșterea dramatică a incidenței globale a obezității a fost însoțită de o creștere a diabetului de tip 2 incident (T2D) (1). Măsurile antropometrice care captează adipozitatea abdominală, cum ar fi circumferința taliei sau raportul talie-șold (WHR), au fost legate de riscul de diabet independent de IMC în diferite grupuri etnice (2-5). Dovezi convingătoare arată că acumularea de grăsime viscerală joacă un rol esențial în etiologia diabetului prin supraexpunerea ficatului la acizi grași liberi, ceea ce duce ulterior la rezistență la insulină și hiperinsulinemie (6). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă obezitatea centrală joacă un rol cauzal în dezvoltarea T2D. O meta-analiză a studiilor de asociere la nivelul genomului WHR (GWAS) cuprinzând> 100.000 de indivizi de origine europeană a stabilit un profil genetic cuprinzător pentru modularea distribuției grăsimii corporale independent de adipozitatea generală (7). Informațiile privind asocierea predispoziției genetice la obezitatea centrală cu riscul de T2D sunt limitate.

În studiul actual, am calculat scorul genetic pe baza a 14 polimorfisme nucleotidice bine stabilite (SNP) pentru WHR (7) ca un proxy al predispoziției genetice la obezitatea centrală. Am examinat asocierea acestui scor genetic cu riscul T2D la femei și bărbați cu ascendență europeană din două cohorte prospective: Nurses ’Health Study (NHS) și Health Healths Follow-up Study (HPFS).

Proiectare și metode de cercetare

NHS este un studiu prospectiv de cohortă cu 121.700 femei asistente medicale înregistrate cu vârsta cuprinsă între 30 și 55 de ani la începutul studiului în 1976, când toți participanții au completat un chestionar trimis prin poștă despre istoricul medical și stilul de viață (8). Între 1989 și 1990, 32.826 de femei au furnizat probe de sânge. HPFS este un studiu prospectiv de cohortă în 51.529 S.U.A. profesioniști din domeniul sănătății de sex masculin care aveau vârsta de 40-75 de ani la începutul studiului în 1986 (9). Între 1993 și 1999, 18.159 de bărbați au furnizat probe de sânge. În ambele cohorte, informațiile medicale și despre stilul de viață au fost colectate bienal prin chestionare autoadministrate încă de la începuturi. Ambele studii au fost aprobate de comitetul de cercetare umană de la Brigham and Women’s Hospital (Boston, MA) și toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Constatarea T2D

Evaluarea WHR și a Covariatelor

Genotipare

Genotiparea și imputarea SNP au fost descrise în detaliu în altă parte (scanările NHS și HPFS T2D GWA) (11). Pe scurt, probele au fost genotipate și analizate folosind Affymetrix Genome-Wide Human Array 6.0 (Santa Clara, CA) și algoritmul de apelare Birdseed. Toate eșantioanele utilizate în studiul actual au atins o rată de apel> 98%. Am folosit MACH (http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/mach) pentru a imputa SNP-uri pe cromozomii 1-22, cu Centrul Național pentru Informații despre Biotehnologie construiți 36 din faza II a datelor HapMap CEU (versiunea 22) ca panoul de referință.

Calculul scorului genetic

Pentru a estima predispoziția genetică la obezitate centrală, a fost calculat un scor genetic pe baza SNP-urilor bine stabilite în 14 loci (Tabelul suplimentar 1) pentru WHR raportat printr-o meta-analiză a GWAS (7). Am presupus că fiecare SNP din grup acționează independent într-un mod aditiv, iar scorul genetic a fost calculat utilizând o metodă ponderată. Fiecare SNP a fost cântărit de dimensiunea sa efectului relativ (coeficientul β) obținut din datele raportate de meta-analiză (7). Folosind aceeași metodă pentru scorul genetic IMC raportat anterior (22-24), am creat mai întâi un scor ponderat folosind următoarea ecuație: scor ponderat = β1 × SNP1 + β2 × SNP2 + ... + βn × SNPn, unde β este β -coeficient pentru fiecare SNP individual, iar n este numărul de SNP. Pentru a reflecta numărul de alele care cresc WHR, am redimensionat scorul ponderat folosind următoarea ecuație: scor de risc genetic ponderat (GRS) = scor ponderat × (numărul total de SNP/suma coeficienților β). Figura 1 prezintă asocierea scorului genetic cu WHR. În plus, un scor genetic IMC bazat pe 32 SNP a fost calculat folosind o metodă similară cu cea descrisă anterior (22-24).

Distribuția scorului genetic WHR și asocierea acestuia cu WHR în cohortele NHS și HPFS. Histogramele reprezintă procentul de participanți, iar WHR-urile medii (± SE) sunt reprezentate grafic cu liniile de tendință din GRS. Panta liniei de tendință reprezintă corecția dintre GHR și WHR la participanții la control.

Analize statistice

Rezultate

Caracteristicile participanților la momentul inițial

Tabelul 1 prezintă caracteristicile inițiale ale participanților din două studii de caz-control imbricate de la NHS (femei) și HPFS (bărbați). Participanții cu T2D au avut un IMC semnificativ mai mare și un nivel mai scăzut de activitate fizică și au fost mai predispuși să fumeze și să aibă antecedente familiale de diabet decât participanții fără T2D. Participantele de sex feminin cu T2D au consumat mai puțin alcool și au fost mai susceptibile de a fi în postmenopauză decât cele fără diabet. În plus, scorul genetic nu a fost asociat cu vârsta, IMC-ul sau factorii stilului de viață, inclusiv fumatul, consumul de alcool și activitatea fizică (toate P> 0,05). Scorurile genetice medii în rândul bărbaților și femeilor au fost de 14,39 ± 2,4 și respectiv 14,53 ± 2,3. Gama scorurilor genetice în rândul bărbaților și femeilor a fost 6.26-23.01 și, respectiv, 5.33-22.32. Scorul genetic a fost semnificativ asociat cu WHR la bărbați (0,005) și marginal legat de WHR la femei (P = 0,06) (Fig. 1).

Caracteristicile de bază la 2.422 de bărbați în HPFS și 3.221 de femei în NHS