Predicția și manipularea inactivării cardiace a medicamentului de către bacteria intestinală umană Eggerthella lenta
Henry J. Haiser
1 Facultatea de Arte și Științe (FAS) Center for Systems Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138
David B. Gootenberg
1 Facultatea de Arte și Științe (FAS) Center for Systems Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138
Kelly Chatman
1 Facultatea de Arte și Științe (FAS) Center for Systems Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138
Gopal Sirasani
2 Departamentul de chimie și biologie chimică, Universitatea Harvard, Cambridge, MA 02138
Emily P. Balskus
2 Departamentul de chimie și biologie chimică, Universitatea Harvard, Cambridge, MA 02138
Peter J. Turnbaugh
1 Facultatea de Arte și Științe (FAS) Center for Systems Biology, Harvard University, Cambridge, MA, 02138
Date asociate
Abstract
În ciuda numeroaselor exemple de efecte ale microbiomului gastrointestinal uman asupra eficacității și toxicității medicamentelor, există adesea o înțelegere incompletă a mecanismelor de bază. Aici, disecăm inactivarea digoxinei medicamentului cardiac de către intestin Actinobacterium Eggerthella lenta. Profilarea transcripțională, genomica comparativă și testele bazate pe cultură au relevat un operon care codifică citocromul reglat în sus de digoxină, inhibat de arginină, absent în tulpinile de E. lenta nemetabolizante și predictiv al inactivării digoxinei de către microbiomul intestinal uman. Studiile farmacocinetice folosind șoareci gnotobiotici au arătat că proteinele dietetice reduc metabolismul microbian in vivo al digoxinei, cu modificări semnificative ale concentrației medicamentului în ser și urină. Aceste rezultate subliniază importanța vizualizării farmacologiei atât din perspectiva genomului nostru uman, cât și a celui microbian.
Textul principal
Oamenii găzduiesc comunități microbiene mari și diverse, dintre care cea mai abundentă rezidă în tractul gastro-intestinal. Studii recente au evidențiat relevanța clinică a biotransformărilor catalizate de microbiomul intestinal uman, inclusiv modificări ale biodisponibilității, activității și toxicității medicamentelor terapeutice (1, 2). Deși> 40 de medicamente sunt metabolizate de microbiomul intestinal, se știe puțin despre mecanismele de bază. Aceste cunoștințe sunt esențiale pentru a permite proiectarea rațională a intervențiilor farmaceutice sau dietetice.
Inactivarea medicamentului cardiac digoxină oferă un punct de plecare promițător pentru înțelegerea metabolismului microbian al medicamentului. Digoxina și alte glicozide cardiace sunt utilizate pe scară largă de sute de ani pentru a trata insuficiența cardiacă și aritmiile. Efectele terapeutice se realizează indirect atunci când inhibarea Na +/K + ATPazei în miocitele cardiace crește concentrația intracelulară de Ca 2+ (3). Digoxina are un domeniu terapeutic restrâns (0,5-2,0 ng/ml) (3), iar unii pacienți excretă metabolitul digoxinei inactive, dihidrodigoxina, în care inelul lactonic este redus (fig. S1A) (4). Această modificare întrerupe planaritatea inelului, despre care se crede că schimbă poziționarea în buzunarul de legare al Na +/K + ATPase, rezultând o afinitate țintă scăzută (5). Administrarea concomitentă de antibiotice cu spectru larg crește digoxina serică (4), iar Eggerthella lenta reduce digoxina in vitro (6). Înainte de această lucrare, mecanismul molecular al reducerii digoxinei și factorii care modifică inactivarea microbiană a medicamentelor in vivo erau necunoscuți.
Am confirmat că E. lenta DSM2243, tipul de tulpină, reduce digoxina in vitro (7) și că arginina inhibă această reacție (Fig. 1A). Creșterea E. lenta DSM2243 a fost stimulată prin suplimentarea cu arginină (Fig. 1A, S2), indicativ al utilizării căii argininei dihidrolazei pentru ATP (8). Citrulina (un intermediar în amonte de producția de ATP) a stimulat creșterea, în timp ce ornitina (un produs final) nu (fig. S2, S3).