Potențial terapeutic al agonistului receptorului histaminei H3 pentru tratamentul obezității și diabetului

Editat de Richard D. Palmiter, Facultatea de Medicină a Universității din Washington, Seattle, WA și aprobat pe 25 iulie 2006 (primit pentru revizuire 19 iulie 2005)

agonistului

Abstract

Obezitatea a devenit recent o chestiune de mare îngrijorare, deoarece este considerată unul dintre cei mai mari factori de risc pentru diabetul zaharat, hiperlipidemia și arterioscleroza. Pentru a menține greutatea corporală, aportul caloric și consumul de energie trebuie să fie echilibrate, iar aportul caloric excesiv este o cauză principală a obezității (1). Există dovezi din ce în ce mai mari că creierul primește și integrează informații legate de starea energetică din țesuturile periferice și că pofta de mâncare este sub controlul a numeroși neurotransmițători și hormoni, cum ar fi neuropeptida Y, melanocortina, leptina și grelina (2, 3).

Histamina este un mediator inflamator clasic în țesuturile periferice și funcționează, de asemenea, ca neurotransmițător în creier. Histamina joacă un rol esențial în diferite funcții fiziologice, cum ar fi comportamentul de hrănire și homeostazia energetică (4). Administrarea intracerebroventriculară de histamină scade în mod constant apetitul la mai multe specii (4). Șoarecii cu gene perturbate pentru receptorul histaminei H1 sau histidina decarboxilaza (HDC), o enzimă care limitează rata pentru sinteza histaminei, sunt predispuși să devină obezi pe o dietă bogată în grăsimi sau la vârste înaintate (5-8). Mai mult, se știe că mai multe medicamente antipsihotice cu afinități mari pentru receptorii H1 cauzează creșterea în greutate la rozătoare și la oameni (9). Aceste rezultate sugerează un rol semnificativ pentru receptorii histaminei și H1 în comportamentul de hrănire și reglarea greutății corporale.

Receptorii histaminei H3 (H3Rs) au fost identificați farmacologic în urmă cu mai bine de un deceniu și recent au fost clonați (10, 11). Ele sunt exprimate predominant în creier, unde reglează negativ eliberarea histaminei, acționând ca autoreceptoare presinaptice (10). Prin urmare, potențialul terapeutic al antagoniștilor H3R/agoniștilor inversi pentru tratarea obezității a fost discutat pe larg (12, 13). Studiul nostru anterior folosind șoareci cu deficit de H3R (H3RKO) a demonstrat un rol crucial pentru H3R în reglarea apetitului și a greutății corporale (14). Cu toate acestea, eliberarea îmbunătățită de histamină a fost însoțită de fenotipuri obeze și hiperfagice la șoarecii H3RKO. Mai mult, efectele blocării farmacologice a H3R-urilor asupra poftei de mâncare și a homeostaziei energetice au rămas controversate (6, 13, 15-19).

În acest studiu, abordăm rolul H3Rs în reglarea apetitului și a greutății corporale utilizând instrumente farmacologice selective și șoareci H3RKO. Acest studiu demonstrează că activarea H3R la șoareci scade consumul de alimente și crește cheltuielile de energie. Mai mult, dozarea cronică cu un agonist H3R reduce greutatea corporală, masa de grăsime, hiperleptinemia și hiperinsulinemia la șoarecii obezi induși în dietă (DiO).

Rezultate

Dozarea cronică cu Imetit, dar nu și cu greutatea corporală redusă cu tioperamidă și hiperinsulinemie și hiperleptinemie ameliorate la șoareci DiO.

Efectele dozării cronice cu vehicul (cercuri umplute) sau imetit (cercuri deschise) asupra aportului alimentar la șoareci WT DiO (A) și H3RKO DiO (B) și schimbarea greutății corporale la șoareci WT DiO (C) și H3RKO DiO (D) . Imetit a fost administrat de două ori pe zi. Greutățile corporale inițiale au fost de 60,6 ± 1,3 g (WT, vehicul), 59,3 ± 1,3 g (WT, imetit), 58,2 ± 3,3 g (H3RKO, vehicul) și 59,6 ± 3,2 g (H3RKO, imetit). n = 9 sau 10 (șoareci WT DiO) și 5 sau 6 (șoareci H3RKO DiO). ANOVA repetată urmată de testul lui Dunnett a indicat un efect semnificativ al imetitului asupra aportului alimentar și a modificării greutății corporale la șoarecii WT. ∗, P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Efectele dozării cronice cu imetit la șoarecii DiO asupra compoziției corpului și a concentrațiilor plasmatice de glucoză, insulină și leptină

Efectele dozării cronice cu imetit la șoarecii DiO WT asupra concentrațiilor plasmatice de trigliceride, acizi grași liberi și colesterol și trigliceride hepatice și conținutul de colesterol

Reglementarea consumului alimentar și a cheltuielilor energetice de către Imetit.

Constatările de mai sus au fost surprinzătoare; cu toate acestea, pot explica fenotipurile obeze observate la șoarecii H3RKO (14). Pentru a aborda mai precis efectele antiobezității imetitului, am examinat efectele acute ale imetitului asupra consumului de alimente și a consumului de energie, folosind șoareci H3RKO menținuți pe o dietă obișnuită. Șoarecii H3RKO au fost obezi și hiperfagi atunci când au fost comparați cu șoarecii WT colegi, așa cum sa raportat (14) (WT, 33,6 ± 0,8 g; H3RKO, 42,7 ± 1,2 g, P 0,05 față de controlul vehiculului respectiv). Un studiu de calorimetrie indirectă a indicat faptul că imetit a crescut semnificativ consumul de O2 (VO2) și a scăzut coeficientul respirator (RQ) (Fig. 5). Deoarece VO2 reflectă cheltuielile de energie și o reducere a RQ reprezintă o schimbare a sursei de energie de la carbohidrați la lipide, aceste rezultate sugerează că imetitul crește cheltuielile de energie și folosește mai multe lipide ca sursă de energie. Colectiv, aceste date sugerează că imetitul reduce adipozitatea nu numai prin scăderea poftei de mâncare, ci și prin creșterea consumului de energie și a consumului de lipide.