Pierderea PDZK1 cauzează ocluzia arterelor coronare și infarctul miocardic în alimentația cu diete Paigen

Departamentul de Biologie pentru Afiliere, Institutul de Tehnologie din Massachusetts, Cambridge, Massachusetts, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru patologie și Centrul de cercetare a biologiei vasculare, Centrul Medical Beth Israel-Deaconess și Școala de Medicină Harvard, Boston, Massachusetts, Statele Unite ale Americii

Departamentul de Biologie pentru Afiliere, Institutul de Tehnologie din Massachusetts, Cambridge, Massachusetts, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru patologie și Centrul de cercetare a biologiei vasculare, Centrul Medical Beth Israel-Deaconess și Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Statele Unite ale Americii

Ayce Yesilaltay,
Kathleen Daniels,
Rinku Pal,
Monty Krieger,
Olivier Kocher

Cifre

Abstract

fundal

PDZK1 este un domeniu cu patru PDZ care conține proteine care se leagă de capătul carboxi al receptorului HDL, receptorul scavenger clasa B tip I (SR-BI) și reglează expresia, localizarea și funcționarea acestuia într-un mod specific țesutului. Șoarecii knockout PDZK1 (KO) se caracterizează printr-o reducere marcată a expresiei proteinei SR-BI (~ 95%) în ficat (reducere mai mică sau deloc în alte organe), cu o creștere concomitentă de 1,7 ori a colesterolului plasmatic. PDZK1 s-a dovedit a fi ateroprotector folosind modelul de ateroscleroză murină apolipoproteină E (apoE) murină alimentată cu diete bogate în grăsimi/colesterol ridicat („occidental”), probabil din cauza rolului său în promovarea transportului invers al colesterolului prin SR-BI.

Principalele constatări

Aici, am examinat efectele deficitului de PDZK1 la șoarecii apoE KO hrăniți cu dieta aterogenă „Paigen” timp de trei luni. Comparativ cu apoE KO, șoarecii PDZK1/apoE dublu KO (dKO) au prezentat creșterea lipidelor plasmatice (creștere cu 33% a colesterolului total; creștere cu 49% a colesterolului neesterificat; și creștere cu 36% a fosfolipidelor) și o creștere cu 26% a leziunilor rădăcinii aortice. În comparație cu apoE KO, șoarecii dKO au prezentat o boală coronariană ocluzivă substanțială: o creștere de 375% a ocluziilor severe. Infarctele miocardice, care nu au fost observate la șoarecii apoE KO (deși s-a observat ocazională fibroză minimă), au fost observate la 7 din 8 șoareci dKO, rezultând o zonă de fibroză de 12 ori mai mare la mușchiul cardiac dKO.

Concluzii

Aceste rezultate arată că șoarecii PDZK1/apoE dKO hrăniți cu dietă Paigen reprezintă un nou model animal util pentru studierea bolilor coronariene și sugerează că PDZK1 poate reprezenta o țintă valoroasă pentru intervenția terapeutică.

Citare: Yesilaltay A, Daniels K, Pal R, Krieger M, Kocher O (2009) Pierderea PDZK1 cauzează ocluzia arterei coronare și infarctul miocardic la șoarecii cu deficiență de apolipoproteină E alimentată de dietă Paigen. PLOS ONE 4 (12): e8103. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008103

Editor: Annarosa Larry, Harvard Medical School, Statele Unite ale Americii

Primit: 19 august 2009; Admis: 5 noiembrie 2009; Publicat: 1 decembrie 2009

Finanțarea: Susținut de subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate HL-52212 și HL66105 (MK), HL077780 (OK). Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Hipercolesterolemia este recunoscută ca fiind unul dintre cei mai importanți factori de risc predispozanți pentru dezvoltarea aterosclerozei coronare ocluzive și a infarctului miocardic [1]. În condiții experimentale tipice, nici receptorii LDL, nici șoarecii apoE KO nu prezintă boală coronariană ocluzivă robustă asociată cu infarct miocardic, disfuncție cardiacă și deces în primele șase luni de viață (vezi de exemplu [2]). După vârsta de 8 luni (dietă chow) [3] sau 5 luni (dietă occidentală) [4], șoarecii apoE KO dezvoltă leziuni aterosclerotice în segmentele proximale ale arterelor coronare, rezultând probabil din extinderea leziunilor prezente în rădăcina aortică [ 4]. Fibroză miocardică ocazională a fost observată la șoareci apoE KO în vârstă de 10 luni [4]. În schimb, există o rădăcină robustă aortică și ateroscleroză aortică la acești șoareci și sunt utilizați în mod obișnuit ca model de ateroscleroză umană [5], [6], [7].

Lipoproteinele de înaltă densitate (HDL) și receptorul său, receptorul scavenger clasa B tip I (SR-BI), au fost descrise ca ateroprotectoare [8], [9], [10], [11], [12]. Participă la transportul colesterolului din țesuturile periferice (de exemplu, plăci ateromatoase) la ficat și excreția ulterioară în bilă, un proces numit transport invers al colesterolului [13], [14], [15]. SR-BI este o proteină asociată membranei de 509 aminoacizi, exprimată predominant în ficat și organe steroidogene, precum și în enterocite din intestinul subțire, macrofage și celule endoteliale [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21].

Mai multe modele experimentale au arătat că supraexprimarea SR-BI în ficatul murin scade gradul de ateroscleroză, chiar dacă scade concentrația de colesterol HDL-plasmatic [22], [23], [24], [25]. Pierderea parțială sau totală a SR-BI crește ateroscleroza la mai multe modele murine [12], [26], [27], [28].

Șoarecii deficienți atât în SR-BI cât și în apolipoproteină E (șoareci SR-BI/apoE double knockout (dKO)) hrăniți cu o dietă normală de chow nu numai că prezintă hipercolesterolemie accentuată dramatic și ateroscleroză rădăcină aortică accelerată [12], dar prezintă, de asemenea, debut coronarian ocluziv rapid ateroscleroza arterei, infarctul miocardic și moartea prematură (vârsta medie a decesului ∼6 săptămâni) [11]. Astfel, șoarecii SR-BI/apoE dKO oferă un model animal foarte rapid, mic, care imită multe trăsături cardinale ale bolilor coronariene umane [2], [11], [29].

PDZK1 este o proteină din patru domenii PDZ care se leagă și reglează expresia SR-BI într-o manieră specifică țesutului [30], [31], [32], [33]. Pierderea PDZK1 la șoarecii PDZK1 KO este însoțită de o reducere de -95% a nivelurilor hepatice de SR-BI și o creștere concomitentă de -1,7 ori a nivelului plasmatic al colesterolului total. Cu toate acestea, pierderea PDZK1 nu afectează expresia SR-BI în țesuturile steroidogene [32] sau macrofage [21]. Aceste descoperiri au condus la concluzia că PDZK1 este o proteină adaptor tisulară specifică pentru SR-BI și se alătură ARH (gena hipercolesterolemiei recesive autozomale) într-o nouă clasă de proteine adaptoare tisulare specifice pentru receptorii lipoproteinelor. ARH este un adaptor pentru receptorul LDL [34] care reglează acest receptor într-un mod specific țesutului.